p38 MAPK 신호 검토

p38 MAPK 신호 전달 경로는 다양한 스트레스 요인과 염증 자극에 대한 세포 반응에 중요한 역할을 하는 세포내 신호 전달 경로입니다. 이는 ERK 및 JNK 경로도 포함하는 더 큰 MAPK 슈퍼패밀리의 일부입니다. p38 MAPK 경로는 세포 증식, 분화, 세포사멸, 염증 및 면역 반응을 포함한 광범위한 세포 과정을 조절하는 데 관여합니다.

주요 시사점:

MAPK 계열의 일부인 p38 MAPK는 스트레스와 염증에 대한 세포 반응의 핵심입니다.
이 경로는 증식, 분화, 세포사멸 및 면역 반응과 같은 세포 과정을 조절합니다.
MAPK 계열에는 ERK, JNK 및 p38 MAPK가 포함되며 각각은 서로 다른 자극에 반응합니다.
p38 MAPK에는 4가지 isoform이 있으며, 각각은 다양한 세포 기능에서 특정 역할을 합니다.
이는 ERK 및 JNK 경로와 상호작용하여 복잡한 세포 조절에서의 역할을 강조합니다.
종양 억제 및 세포 스트레스에 대한 반응에 대한 p38 MAPK의 관여는 암 생물학에서의 중요성을 강조합니다.

MAPK 제품군

MAPK 계열은 세포외 신호를 광범위한 세포 반응으로 변환하는 데 필수적인 역할을 하는 세린/트레오닌 단백질 키나제 그룹입니다. 이들 키나제는 종 전반에 걸쳐 고도로 보존되어 있으며 다양한 진핵생물에서 발견됩니다. MAPK의 세 가지 주요 하위 계열은 다음과 같습니다.
ERK(세포외 신호 조절 키나제)는 주로 성장 인자와 미토겐에 의해 활성화됩니다. 이들은 세포 증식, 분화, 생존 및 세포 성장 및 발달과 관련된 기타 과정을 조절하는 데 관여합니다.
JNK(c-Jun N-말단 키나제)는 환경 스트레스, 사이토카인 및 염증 신호에 반응하여 활성화됩니다. 이들은 세포사멸, 면역 반응, 스트레스에 대한 세포 반응에서 중요한 역할을 합니다.
p38 MAPK는 다양한 스트레스 자극, 염증성 사이토카인 및 세포 손상에 의해 활성화됩니다. 그들은 염증, 면역 반응, 스트레스 반응 및 세포 운명 결정의 주요 조절자입니다.

MAPKKK(MAPK 키나제 키나제) 유전자

MAPKKK는 MAPKK를 활성화하여 MAPK 신호 전달 계통을 시작하는 업스트림 키나제입니다. 몇 가지 중요한 MAPKKK에는 다음이 포함됩니다.
MEKK1(MAP3K1)은 스트레스 및 염증 신호에 반응하여 JNK 및 p38 MAPK 경로를 모두 활성화합니다.
MEKK4(MAP3K4)는 또한 JNK 및 p38 MAPK 경로를 활성화하여 세포 증식, 세포사멸 및 면역 반응에 영향을 미칩니다.
ASK1(MAP3K5)은 특히 산화 스트레스 및 사이토카인에 반응하여 JNK 및 p38 MAPK 경로를 활성화하여 세포 생존 및 세포사멸에 중요한 역할을 합니다.
TAK1(MAP3K7)은 p38, JNK 및 NF-κB 신호를 포함한 여러 MAPK 경로를 활성화할 수 있는 다용도 MAPKKK입니다. 이는 염증 반응과 면역 신호 전달의 필수 조절자입니다.
이러한 MAPKKK는 MAPK 신호 캐스케이드의 초기 계층의 일부입니다. 그들은 특정 MAPKK를 인산화하고 활성화하며, 이는 차례로 해당 하류 MAPK를 인산화하고 활성화합니다. 활성화된 MAPK는 다양한 하위 효과기의 활성을 조절하여 다양한 세포 반응을 유도합니다.

p38 MAPK 제품군

p38 MAPK 계열은 다양한 세포 과정에서 여러 이소형과 뚜렷한 역할을 통해 놀라운 다양성을 나타냅니다. p38α(MAPK14), p38β(MAPK11), p38γ(MAPK12) 및 p38δ(MAPK13)의 4가지 이소형이 확인되었습니다. 각 isoform은 키나제 도메인과 조절 영역을 포함하는 보존된 구조를 공유하지만 독특한 발현 패턴, 활성화 메커니즘 및 기질 특이성을 나타냅니다.
p38α(MAPK14): p38α는 가장 광범위하게 연구된 이소형이며 많은 조직에서 편재적으로 발현됩니다. 이는 스트레스, 염증성 사이토카인 및 다양한 환경 자극에 대한 세포 반응을 중재하는 데 중요한 역할을 합니다. p38α는 세포주기 진행, 세포 사멸, 면역 반응 및 세포 분화를 포함한 다양한 과정을 조절합니다.

p38β (MAPK11): p38β exhibits a more restricted expression pattern and is predominantly found in skeletal muscle and heart tissues. Its specific functions and roles in cellular responses are less well-characterized compared to p38α, but it is believed to be involved in muscle differentiation and inflammation.

p38γ (MAPK12): p38γ is expressed in various tissues, including the brain, heart, and immune cells. It is activated by different stimuli than p38α and has distinct substrate specificity. p38γ is implicated in regulating cell migration, cell survival, and immune responses.

인간 미토겐 활성화 단백질 키나제 12(MAPK12) ELISA 키트
p38δ(MAPK13): p38δ는 뇌, 간, 지방 조직을 포함한 다양한 조직에서 발현됩니다. 이는 특정 스트레스 및 성장 인자에 반응하며 지방 생성 및 인슐린 민감성과 관련이 있습니다.

p38 MAPK 신호

p38 MAPK 경로는 다양한 스트레스 요인과 염증 자극에 대한 세포 반응에서 중심 역할을 하는 고도로 보존된 세포내 신호 전달 계통입니다. p38 MAPK 경로는 전염증성 사이토카인(예: TNF-알파, IL-1β), 환경 스트레스(예: 열 충격, 삼투압 스트레스) 및 세포 손상을 포함한 다양한 세포외 신호에 의해 활성화됩니다.

1. p38 MAPK 활성화

p38 MAPK 활성화는 다양한 스트레스 자극에 대한 세포 반응을 관리하는 신호 전달 계단식의 중요한 단계입니다. p38 MAPK의 완전한 활성화에는 활성화 루프, 특히 키나제 하위 도메인 VIII에 위치한 Thr-Gly-Tyr 모티프 내에서 Thr 및 Tyr 잔기의 이중 인산화가 필요합니다. 이 인산화는 구조적 변화를 유도하여 기질 인식을 촉진하고 키나제의 활성을 증가시킵니다.
p38 MAPK의 인산화를 담당하는 주요 MAP2K는 MKK3 및 MKK6입니다. 스트레스 자극 시 이러한 MAP2K는 Thr 및 Tyr 잔기를 인산화하여 p38 MAPK 활성화를 유도합니다. 또한, p38α isoform은 비정규 메커니즘을 통해 활성화될 수 있습니다. 예를 들어, T 세포 수용체(TCR) 자극은 키나제 ZAP70 및 p56lck에 의한 Tyr 323 인산화를 유도하여 p38α 자가인산화 및 후속 활성화를 촉진합니다. 또한 단백질 TAB1에 결합하면 p38α의 자가인산화 및 활성화가 발생합니다.
또한, DNA 복제 개시 인자 Cdc7이 고갈된 종양 세포에서 p38 신호 전달을 유도하는 세 번째 비정규적이고 MAP2K 독립적인 메커니즘이 관찰되었습니다. 복제 스트레스 하에서 이들 세포는 ATR 및 p38 의존 방식으로 프로그램된 세포 사멸을 겪으며, 이는 p38이 복제 스트레스에 따라 세포사멸을 매개한다는 것을 시사합니다.
일단 활성화되면 p38 MAPK는 핵이나 다른 세포 구획으로 이동하여 다양한 하류 표적을 인산화하여 특정 세포 반응을 시작합니다. 이 과정에는 염증, 세포 분화, 세포사멸 및 스트레스 반응을 비롯한 중요한 세포 과정을 조절하는 여러 전사 인자, 단백질 키나제 및 기타 신호 분자의 조절이 포함됩니다.

2. 업스트림 키나제(MKK3 및 MKK6)의 p38

p38 MAPK를 활성화하는 두 가지 기본 MAPK 키나제(MAPKK)는 MAPK 키나제 3(MKK3)과 MAPK 키나제 6(MKK6)입니다. 세포 스트레스에 반응하여 ASK1(Apoptosis Signal-reglating Kinase 1) 또는 MEKK1(Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 1)과 같은 특정 MAPK 키나제 키나제(MAPKKK)가 활성화되어 인산화 단계를 시작하여 세포의 활성화를 유도합니다. MKK3 및 MKK6.
MKK3 및 MKK6은 일단 활성화되면 p38 MAPK의 활성화 루프 내에서 특정 트레오닌 및 티로신 잔기를 직접 표적으로 삼아 인산화시키는 전용 키나제 역할을 합니다. p38 MAPK의 이중 인산화는 완전히 활성화되어 활성 키나제로 전환됩니다.

3. p38 MAPK의 다운스트림 신호

완전히 활성화된 p38 MAPK는 ATF-2(활성화 전사 인자 2), Elk-1(Ets-Like 단백질 1) 및 CHOP(C/EBP 동종 단백질)과 같은 다양한 전사 인자를 포함한 여러 주요 하류 표적을 인산화합니다. 이러한 전사 인자는 스트레스와 염증에 대한 세포 반응과 관련된 특정 유전자의 발현을 조절합니다.

p38 인산화 표적

활성화된 p38 MAPK는 전사 인자, 단백질 키나제 및 기타 조절 단백질을 포함한 다양한 기질을 인산화합니다. p38 MAPK의 몇 가지 중요한 인산화 표적은 다음과 같습니다.
전사 인자:
ATF-2(활성화 전사 인자 2): p38 MAPK에 의한 ATF-2의 인산화는 전사 활성을 향상시켜 스트레스 반응 및 염증과 관련된 표적 유전자의 상향 조절을 유도합니다.
c-Jun: c-Jun의 p38 매개 인산화는 c-Fos와의 이량체화를 강화하여 증식, 세포사멸 및 면역 반응과 관련된 유전자를 조절하는 AP-1 전사 인자를 형성합니다.
기타 단백질 키나제:
MAPKAPK-2(MAPK 활성화 단백질 키나제-2): p38 MAPK는 인산화를 통해 MAPKAPK-2를 활성화하여 세포골격 재배열 및 세포 이동에 관여하는 열 충격 단백질 HSP27과 같은 하류 표적의 인산화를 유도합니다.
MSK1/2(미토겐 및 스트레스 활성화 단백질 키나제 1/2): p38 MAPK에 의한 MSK1/2의 인산화는 염증 및 면역 반응과 관련된 특정 전사 인자의 활성화에 기여합니다.
조절 단백질:
MK2(MAPK 활성화 단백질 키나제 2): p38 MAPK는 MK2를 인산화하고 활성화하며, 이는 결국 mRNA 안정성과 번역을 조절하여 염증 및 세포 주기 조절과 관련된 유전자의 발현에 영향을 줍니다.
HSP27(열 충격 단백질 27): p38 MAPK에 의한 HSP27의 인산화는 샤페론 활동을 촉진하여 스트레스로 인한 손상으로부터 세포를 보호합니다.
기타 다운스트림 대상:
p38 MAPK는 또한 다양한 세포골격 및 신호 전달 단백질, 이온 채널 및 세포 이동, 부착 및 생존을 비롯한 특정 세포 반응에 기여하는 기타 요인을 인산화합니다.
이러한 표적의 인산화는 p38 MAPK 경로에 의해 매개되는 다양한 세포 반응을 조율하여 세포가 환경 변화에 적응하고 스트레스 및 염증 자극에 적절하게 반응할 수 있도록 합니다.

p38 MAPK 신호의 규제

p38 MAPK 신호 전달 경로는 적절한 세포 반응을 보장하고 과도한 활성화를 방지하기 위해 엄격하게 규제됩니다. MKP-1(MAPK 포스파타제-1)과 같은 특정 단백질 포스파타제는 p38 MAPK를 탈인산화 및 비활성화하여 음성 피드백 조절을 제공합니다. 또한 사이토카인 신호 전달 억제제(SOCS) 및 TRAF 상호작용 단백질(TRIP)과 같은 MAPKKK 억제제는 MAPKKK를 억제함으로써 음성 조절자 역할을 합니다. JIP(JNK 상호작용 단백질)와 같은 스캐폴딩 단백질은 p38 MAPK 경로의 구성 요소를 격리하여 상호 작용과 활동을 제한할 수 있습니다. 또한 p38 MAPK 경로는 교차 인산화 및 조절 피드백 루프를 통해 ERK 및 JNK 경로를 포함한 다른 신호 전달 경로와 상호 작용하여 세포 반응을 미세 조정합니다.

p38 기능과 세포 반응

p38 MAPK 경로는 광범위한 세포 반응에서 중추적인 역할을 합니다. 이는 전염증성 사이토카인(예: TNF-알파, IL-1β, IL-6) 및 케모카인의 생성을 조절하여 면역 반응과 염증에 기여합니다. 또한 대식세포, 수지상 세포와 같은 면역 세포의 활성화에도 관여합니다. 산화 스트레스, 열충격, 삼투 스트레스 및 DNA 손상과 같은 스트레스 요인에 반응하여 p38 MAPK는 스트레스 유발 세포사멸 또는 세포 주기 정지를 중재하여 세포가 적응하도록 돕습니다. 이는 사이클린 및 사이클린 의존성 키나제(CDK)의 활성을 조절하여 세포 주기에 영향을 미치며, 세포 상황에 따라 세포 주기 정지 또는 진행을 촉진합니다. p38 MAPK 경로는 조골세포 및 지방세포 분화와 같은 세포 분화 과정 조절에 참여합니다. 또한 세포 유형과 상황에 따라 pro-apoptotic 또는 pro-survival 효과를 중재할 수 있습니다.

종양 억제제로서의 p38 MAPK

p38 MAPK는 스트레스 반응과 염증에서 잘 알려진 역할 외에도 특정 상황에서는 종양 억제자로도 인식되어 왔습니다. MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 계열의 구성원인 p38은 세포 성장, 분화 및 세포사멸을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 이러한 과정의 조절 장애는 암의 발생과 진행에 기여할 수 있습니다.
여러 가지 증거가 p38 MAPK의 종양 억제 기능을 뒷받침합니다. p38의 활성화는 세포주기 정지를 유도하고 세포 증식을 억제하여 암세포의 통제되지 않는 성장을 방지하는 것으로 나타났습니다. 또한 p38 활성화는 다양한 스트레스 신호에 반응하여 세포사멸을 유발하여 손상되거나 잠재적으로 악성인 세포를 제거하는 메커니즘을 제공할 수 있습니다.
또한, p38 MAPK는 전이 중 세포 이동과 침입에 영향을 미치는 과정인 상피-중간엽 전이(EMT)의 조절에 관여합니다. p38의 활성화는 EMT를 억제하여 암세포가 주변 조직으로 퍼지고 침입하는 능력을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.
또한 p38 MAPK는 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자의 생성을 조절하여 종양 미세환경을 조절할 수 있습니다. 이는 면역 반응과 혈관 신생에 영향을 미쳐 잠재적으로 종양 성장과 전이에 영향을 줄 수 있습니다.

p38 MAPK 세포 사멸 조절

p38 MAPK 경로는 세포 운명을 조절하는 데, 특히 스트레스로 유발된 세포 사멸에 대한 세포 반응을 조율하는 데 중추적인 역할을 합니다. 아비산나트륨으로 세포를 처리하면 p38 MAPK가 활성화되고 스트레스에 대한 세포 반응에서 중추적인 역할이 분명해집니다. 이 조절의 주요 측면 중 하나는 포크헤드 전사 인자인 FOXO3a의 활성화와 관련이 있습니다. 활성화된 p38 MAPK는 FOXO3a의 활성화를 유발하고, 이는 결국 세포사멸 촉진 단백질인 BimEL을 상향 조절합니다. 또한, p38 MAPK는 비소 처리에 반응하여 BimEL을 직접 인산화하여 세포 사멸을 초래하는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 세포사멸 촉진 단백질 Bim을 조절하는데 있어서 p38 MAPK의 역할과 스트레스 유발 세포 사멸에 대한 세포 반응에서의 그 중요성을 강조합니다.

p38 MAPK 및 Ras 및 JNK와의 상호 작용

p38 MAPK 신호 전달 경로는 단독으로 작용하지 않고 오히려 세포외 신호 조절 키나제 1 및 2(ERK1/2) 및 c-Jun N 말단 키나제(JNK)와 같은 다른 중요한 신호 전달 경로와 상호작용합니다. 다양한 자극에 대한 세포 반응을 미세 조정하기 위한 Ras GTPase 활성화.
새로운 증거는 ERK1/2, JNK 및 p38 MAPK 경로 사이의 광범위한 누화 및 기능적 연결을 시사합니다. 이러한 상호 작용은 피드백 루프, 공유된 업스트림 활성제, 다운스트림 대상의 조정된 규제 등 다양한 수준에서 발생할 수 있습니다. 예를 들어, p38 MAPK와 JNK 경로는 특정 스트레스 요인에 대한 반응으로 세포 사멸을 촉진하기 위해 협력하는 경우가 많지만, ERK1/2 신호는 이러한 반응의 균형을 맞추기 위해 항세포사멸 효과를 발휘할 수 있습니다. 더욱이, 다양한 세포 자극은 이러한 MAPK 경로의 활성화를 차별적으로 조절하여 뚜렷한 세포 결과를 가져오거나 심지어 세포 운명 결정에 영향을 미칠 수 있습니다.

ERK1/2 경로

Ras-Raf-MEK-ERK 경로로도 알려진 ERK1/2 경로는 성장 인자 및 분열 촉진 신호에 반응하여 세포 증식, 분화 및 생존을 중재하는 데 중추적인 역할을 합니다. 경로의 활성화에는 인산화 캐스케이드를 유발하는 작은 GTPase Ras가 포함되며, 이는 세린/트레오닌 키나제인 Raf 및 이중 특이성 키나제인 MEK1/2의 활성화로 이어집니다. 그 후, ERK1/2는 인산화되어 핵으로 이동하여 유전자 발현을 조절하고 다양한 세포 과정에 영향을 미칩니다. ERK1/2 경로는 p38 MAPK 경로와 누화하여 특정 자극에 대한 전반적인 세포 반응을 조절할 수 있습니다.

JNK 패스웨이

스트레스 활성화 단백질 키나제(SAPK)로도 알려진 c-Jun N-말단 키나제(JNK)는 환경 스트레스 요인, 염증성 사이토카인 및 UV 방사선에 반응합니다. JNK 활성화에는 MEKK1/4/7과 같은 MAPK 키나제 키나제(MAPKKK)에 의해 매개되는 인산화 캐스케이드가 포함되어 MAPK 키나제(MAPKK), MKK4/7의 활성화를 유도합니다. 일단 활성화되면 JNK는 핵으로 이동하여 전사 인자의 활성을 조절하고 세포사멸, 염증 및 세포 생존과 관련된 유전자의 발현에 영향을 미칩니다.
JNK 경로는 p38 MAPK 경로와 상호작용하여 스트레스 조건에 대한 세포 반응을 조절할 수 있습니다. JNK는 p38 MAPK와 함께 다양한 세포 스트레스에 반응하여 Bax를 인산화하여 Bax 활성화 및 미토콘드리아로의 전위를 유도하여 세포사멸을 일으키는 것으로 밝혀졌습니다. 추가적으로, JNK1/2 MAPK는 Bcl-2와 Bcl-XL의 인산화와 관련되어 있지만, 이 과정에서 정확한 역할은 아직 논란의 여지가 있습니다. 또한 JNK1/2 MAPK는 UV 조사 시 BH3 전용 단백질인 Bim 및 Bmf를 인산화하여 특정 세포 복합체에서 방출되어 세포 사멸 경로를 유발합니다.

AP-1 전사 인자 복합체

JNK MAPK 이소형(JNK1 및 JNK2)은 c-Jun, JunB, JunD 및 ATF2를 인산화하여 AP-1 전사 인자 복합체를 형성합니다. AP-1은 세포주기 진행, 세포 생존 및 세포사멸에 관여하는 유전자를 조절합니다. JNK에 의한 AP-1의 활성화는 다양한 자극에 대한 세포 반응에 영향을 미치고 세포 운명 결정, 증식 및 생존에 중요한 역할을 합니다. 이 경로의 조절 장애는 암과 같은 질환에 기여할 수 있으므로 잠재적인 치료 목표에 대한 중요한 연구 영역이 됩니다.

Ras GTPase 활성화

Ras GTPases는 ERK1/2 및 JNK 경로는 물론 p38 MAPK 경로의 업스트림 조절자입니다. 세포외 자극에 의해 활성화되면 Ras 단백질은 비활성 GDP 결합 상태에서 활성 GTP 결합 상태로 전환됩니다. 그런 다음 활성 Ras는 Raf 키나제(A-Raf, B-Raf 및 Raf-1)를 포함한 다양한 다운스트림 이펙터를 활성화하여 MAPK 신호 전달 계통을 시작합니다. Raf 키나제는 3층 인산화 활성화 캐스케이드에서 정점 키나제 역할을 하며, 여기서 MEK1 및 MEK2를 인산화하고 활성화합니다. 이어서 MEK1/2는 ERK1/2를 인산화하고 활성화하여 세포 증식, 분화 및 생존을 포함한 다양한 세포 과정의 조절을 유도합니다. Ras 매개 신호 전달은 세포 반응을 조정하고 p38 MAPK 신호 전달과 통합하는 데 중요한 역할을 합니다.

B-Raf V600E 돌연변이

B-Raf V600E 돌연변이는 B-Raf 단백질의 구성적으로 활성인 형태를 생성합니다. 이 돌연변이는 세포사멸 촉진 단백질인 Bim의 ERK1/2 의존성 인산화를 통해 화학저항성을 가능하게 합니다. 구성적으로 활성인 B-Raf V600E는 ERK1/2 경로의 지속적인 활성화를 유도하고, 이는 결국 Bim을 인산화하여 유비퀴틴 매개 분해를 나타냅니다. 결과적으로, 세포 스트레스에 반응하여 세포사멸을 겪는 세포의 능력이 방해를 받아 세포 생존이 증가하는 데 기여합니다.
또한 B-Raf V600E에 의해 활성화된 ERK1/2 경로도 Bad를 인산화하여 14-3-3 단백질의 방출을 방지합니다. 이 이벤트는 세포 사멸 활성화에 필요한 임계값을 증가시킵니다. 결과적으로, 조절 장애가 있는 B-Raf V600E 매개 신호 전달은 세포 생존과 증식을 촉진하며, 이는 암 발생 및 진행에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
B-Raf V600E 돌연변이는 흑색종과 같은 다양한 암에서 흔히 발견되며, 통제되지 않은 세포 성장을 촉진하고 세포사멸을 억제함으로써 종양 형성에 중요한 역할을 합니다. 이 돌연변이가 세포 신호 전달 경로에 미치는 영향을 이해하는 것은 암 치료를 위한 표적 치료법을 개발하는 데 필수적입니다.
8th Aug 2024

Recent Posts