인터루킨 6 (IL-6) 은 1980 년대에 발견 된 21 kDA 당 단백질이다. IL-6은 원래 B 세포 자극 인자 2라고 불리고 인터페론 (IFN) 계열의 일원으로 여겨졌다. 그러나 IL-6의 복제는 IL-6이 어떤 IFN 유도 능력을 가지고 있지 않으며, 이후 세포 등 다양한 기능을 갖는 것으로 확인되었습니다. 성장과 강력한 프로 염증 반응 (히라 노 외, 1988). 분비도CD4+T 세포 (Dienz 외, 2009; 히라노, 1998) 를 설명하지만 IL-6은 주로 대 식세포 및 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포(APCs) 에 의해 표현됩니다.

IL-6은 막 간 IL-6 수용체 (IL-6R) 에 결합합니다. IL-6R은세포질에서의 하류 신호를 촉진하는 멤브레인에서gp130이라 하는 당 단백질과 상호 작용합니다 (Taga et al, 1989). GP130은 여러 다른사이토 카인수용체 (멀러 뉴먼, 2003) 와 상호 작용하는 것으로 나타났다으로 IL-6R과 gp130 사이의 상호 작용은 일부일처 아닙니다. IL-6R 및 gp130의 IL-6 매개 협회는 여러 티로신 키나아제의 모집에 이르게; 야누스 키나아제 1 & 2 (JAK1&JAK2) 및티로신 키나아제 2 (Tyk2), 신호 변환기 및 활성제의 인산화를 유도전사 3 (STAT3) 여러 항 세포 및사이토 카인관련 유전자가 전사되는 핵에 전위 (아키라, 1997) (그림 1 참조). IL-6 신호는 부정적인 피드백 루프 (가버 외, 2015; 크로커 외 알, 2008) 를 보여, 에 기록 및 IL-6 종속 방식으로 모두SOCS3및 STAT3에 의해 규제됩니다. 사이토 카인경로 사이의 크로스 토크는 일반적이며, IL-6 및 강력한 항 염증 사이토 카인 IL-10 모두 STAT3 (라이 외, 1996) 을 통해 유사한 신호 메커니즘을 사용하는 것으로 설명되었습니다. IL-6은 급성 염증에 반응하여 주로 TnFa, LPS,IL-1(카미무라외 2003년) 에 의한 시뮬레이션 반응으로 생성되며, 만성 염증 유지를 위한 중앙 조절제입니다 (Gabay, 2006). 제안된 IL-6 — IL-6을 용해성 IL-6 수용체SIL-6ra에 결합함으로써 급성 염증에서 만성 염증으로의 의존적 전환을 매개하여 '트랜스 시그널링'이라 불리고 지속적인 IL-6유발 염증 반응을 촉진하고, 그 이후의지속적인염증의여러 매개체의 활성화 및 침투합니다 (Hurst et al, 2001).

IL-6의 높은 혈청 수준은 증가 된 종양 (레치 마란다 외, 2006) 과 관련이 있습니다. IL-6은세포 사멸 억제에 의한 증식을 유도하는 데 핵심적인 역할을 하고 있으며, 체외 내 IL-6/STAT3경로를 억제하는 연구는 다발성 골수종 모델 (Chatterjee et al, 2004) 에서 이러한 항세포성 기능을 반전시킵니다. IL-6은 비암 세포를 종양줄기세포로 전환시키는 것으로 입증된 바 있습니다 (김 외, 2013). 또한, IL-6은 관절염 (Alonzi et al, 1998) 과 대장염 (Areya et al, 2000) 의 발달과 관련이 있으며, 리스테리아 단핵구 및 칸디다 알비칸스 (Dalrymple et al, 1995; 로마니 외, 1996) 등 여러 세균성 병원균에 감염되기 쉬운 IL-6 결핍 마우스가 있습니다.

IL-6 또는 IL6R의 과잉 수준은 병원균과 연관되어 있기 때문에 IL-6R을 차단하는 것은 특정 염증성 질환과암(알로카 외, 2013; 겁쟁이 외, 2011) 에서 유망한 결과를 나타냈다. IL-6 신호 분자를 타겟팅하는 것은 치료 전략으로 연구되고 있습니다 (아파리시치오-지그문트 등, 2014). STAT3 억제제는 현재 STAT3의 항세포 세포성 역할을 목표로 하는 다양한 암을 치료하기 위한 임상 시험에서 시험되고 있습니다 (페이지 외, 2011). 또한 JAK1및 JAK2의 활동을 억제하기 위해 JAK/STAT 경로 (Leonard, O'Shea, 1998) 에 의해 유발되는 강력한 염증 반응을 억제하기 위해 여러 노력을 기울였지만 IL-토실 리주 맙이라고 불리는 6R은 염증성 질환 치료에 더 도움이 될 수 있습니다 (가버 외, 2015). 또한, Siltuximab라는 IL-6을 대상으로 또 다른 단일 클론 항체는전립선 암및 다발성 골수종을 치료하는 임상 시험에서 긍정적 인 결과를 보였습니다 (Dorff et al, 2010; 로시 외, 2010).

IL-6만으로는T 세포성장을 유도하는 것은 아니지만, T 세포 증식에 미치는 영향은 항 아포토틱 분자의 유도에 의해 매개되며, 고립된 T 세포 집단에서 Bcl-2의 upregulation (티그 외, 1997) 에 의해 입증됩니다. IL-6은 또한 하류사이토카인생산을 통해 T 세포 부분 분화에 미치는 영향을 중재할 수 있습니다 (그림 2 참조). IL-6은 Th1과Th2응답 사이의 균형을 조절하여 CD4+ 헬퍼 T 셀 반응을 미세 조정하는 데 필수적입니다 (디일 외, 2000, 린콘 외, 1997). IL-6은 iFNG 시그널링을 억제하는SOCS1의upregulation 을 통해iFNG생산을 축소하여 Th1 상태로 T 세포의 분화를 제한합니다 (Diehl et al, 2000). IL-6 —NFATC의유도 전사는 Th2 상태로 T 세포 편극을 용이하게하는IL-4의upregulation 리드 (헤이 잉크 외, 2002; 링콘 등 알, 1997). 또한,TGFB와 함께 IL-6은 Th17쪽으로 T 세포를 편광하는 수용체 RoRGT를 중개하여 IL-17의 증가 수준을 중재합니다 (파소스 외, 2010). 마지막으로 IL-6은 CD4+T 세포에서 TGFB 발현을 억제하여 Tregs로의 분화를 방지합니다 (Kuhn 외, 2017).

그림 1: IL-6 시그널링. IL-6은 티로신 키나제 JAK1, JAK2 및 Tyk2와의 하류 상호 작용을 촉진 당 단백질 GP130 및 IL-6R 사이의 상호 작용을 유도하는 막 간 IL-6 수용체 (IL-6R) 에 결합한다. 이 티로신 키나아제는 '핵 번역 및 다중 사이토 카인 관련 및 항 세포 성 유전자의 전사뿐만 아니라 IL-6 시그널링, SOC3 및 STAT3의 부정적인 조절기를 유도, 다운 스트림 시그널링 및 인산염 STAT3.

그림 2: IL-6이 T 세포 분화에 미치는 영향. IL-6는 iFNG 신호 억제제, 사이토 카인 1 (SOCS1) 의 억제제의 upregulation 통해 iFNG를 감소 조절한다. 또한, IL-6은 따라서 Th2 상태쪽으로 Th1 부분 집합에 T 세포 편광을 감소, IL-4의 전사를 중재한다. TGFB와 함께 IL-6은 IL-17 생산을 증가시켜 Th17 차별화의 규제를 용이하게합니다. IL-6은 또한 Treg 상태로 분화를 제한하는 TGfB의 CD4+T 세포 발현을 억제한다. (디엔츠와 린콘에서 적응, 2009)