IL-10 신호 및 규제
시네이드 킨셀라 박사
IL-10 개요
IL-10 시그널링 및 규정
IL-10은 수용체의IFN계열의 구성원 인 멤브레인 결합 수용체 IL-10R에 결합합니다. IL-10R은 a 및 a b 서브 유닛의 두 개의 서브 유닛을 가지며, b 서브 유닛은 유비쿼터스 방식으로 표현되고 서브 유닛은 단핵 세포 및 대 식세포 (Gasche et al, 2003) 에 고도로 표현되며IL-10R에 연결 후 JAK/STAT 경로를 통해 신호를 보냅니다. 시토솔 티로신 키나아제 1 (Jak1) 및 티로신 키나제 2 (Tyk2) 인산 세포질 영역 IL-10R의 여러 신호 변환기 및 전사 단백질 활성화 제 (STAT), 주로 STAT1,STAT3 및STAT5, 그리고 STAT1의 후속 핵 전위 (핀블룸과 와인 스톡, 1995). IL-10 신호는 사이토카인 3 (SOCS3) 의 억제제와 사이토솔 내 JAK/STAT 및MAPK신호 경로를 표적 및 억제하는 등 프로 염증성 억제와 관련된 여러 유전자를 규제하다 시키는 여러 전사 인자의 활성화를 유도합니다.같은BCL-2와BIM(베르마 외, 2016; NISS 외, 2015; 웨버 - 노르트 외, 1996; 타 등 알, 1994). 또한, 항염증성 사이토카인 IL-6은 인포실산 STAT3에 대한 IL-10 신호와 경쟁하고 강력한 프로 염증 반응을 유도하는 하류 신호를 유도하지만IL-6의 효과는 IL-10 (브라운 외, 2013, 니에만등).
IL-10은 타고난 면역 반응의 세포에 주로 기술 된 수신자유사 수용체2 및 4 (TLR2 및 TLR4) 활성화에 응답하여 유도 될 수있다; 수상 돌기 세포와 대 식세포 (Siewe 외, 2006; McGuirk 외, 2002). 최적의 TLR에 의한 IL-10 생산은 세포질계TLR어댑터 단백질 골수이드 분화 1차 반응 유전자 (MyD88) 와 TIR 도메인 함유 어댑터 유도 인터페론-β (TRIF) 를 모두 필요로 하며, I형 인터페론, NF-카파 베타및 IL-10 (장 외, 2007) 의 전사에 미토겐 관련 단백질 키나아제 (MAPK). 흥미롭게도, IL-10은 STAT3 (무어 외, 2001) 의 IL-10 종속 유도에 의해 촉진 독소 긍정적 인 피드백 루프에서 자신의 신호를 구동 할 수 있습니다. 연구는 또한 마이크로 RNA Mir106a가 IL-10 저하를 조절할 수 있음을 입증했습니다 (샤르마 외, 2009).
암에서 IL-10의 역할
급성 염증이 기능적으로 보호되는 동안 만성 염증은 여러 질병의 진행과 관련된 규제 불능의세포 반응으로 이어지며 여러 가지 프로 및 항 염증 사이토카인을 조사했습니다. 암 예후에 대한바이오 마커. IL-10은 또다른 항염증성 사이토카인 (TGFB) 의 성장인자 베타 (Feagins, 2010) 와 함께종양으로의 면역 세포 침입과 관련이 있으며 IL-10의 혈청 수치는암환자 (Lech-Maranda et al, 2006), 종양과 밀접하게 연관된 염증성 인자는 TnFa (베이츠, 메쿠리오, 2003),IL-6(마츠모토 외, 2010) 이며,IL-10은 암 진행에 이중 역할을 합니다. IL-10은 NF-카파 베타 활성화를 억제할 수 있으므로 염증성 사이토카인의 전사를 제한하고 종양 발달을 예방할 수 있습니다 (린과 카린, 2007; 쇼텔리우스 외, 1999). 또한, 마우스의IL-10결핍은 표현적으로 과민성 대장 증후군을 반영, 대장 암 (CRC) 의 개발에 이르게 - 인간의 관련 CRC (Sturlan 외, 2011) .반대로, 높은 IL-10 수준은 종양 침투에 의해 생성림프구 (TIL) 는 여러 악성 암의 경우에 확인되었습니다 (산틴 외, 2001; 오르테골 외, 2000). IL-10 신호로 인해 STAT3의 인산화가 지속되어 만성염증의억제로 이어지므로 '외래' 암 세포에 대한 면역 반응을 억제하여 암 세포가 보호 회피 할 수 있습니다.면역 감시 및 종양 면역 침입을 허용 (Hamidullah et al, 2012), 그리고 upregulated 항 세포 성Bcl-2단백질 (Sredni et al, 2004; 아아 외, 2001). IL-10은 대 식세포와 수지상 세포에 MHC-II 분자를 억제함으로써 면역 억제 효과를 발휘하여 항원 발생을 감소시키는 것으로 입증되었습니다 (Hamidullah et al, 2012).
IL-10을 면역 요법 전략으로 타겟팅
공동 치료 전략으로 효과적으로 IL-10 수용체 결찰을 차단하는 항 10 수용체 항체의 사용은 생쥐의 강력한 항종양활성을 유도합니다 (Vicari et al, 2002). 항 10 수용체 항체는 바이러스 감염에 대한 반응으로 성공적이었습니다 (Ejranes 외, 2006).
그러나IL-10결핍 마우스가 자발적으로 장 염증과 간 면역 병리를 개발함에 따라 (Gaddi et al, 2012; 오클리 외, 2008) IL-10을 사용하여 치료제의 개발에 많은주의를 기울여야합니다. IL-10R을 목표로 하는 펩타이드의 반감기를 단축하면 IL-10 시그널링을 억제함으로써 유발되는 일부 부작용이 제한될 수 있습니다.
그림 1: IL-10 신호: IL10은 이후 STAT1 인산화를 유도, STAT1 다운 스트림 신호 티로신 키나아제 JAK1 및 Tyr2와 사이토 솔 계 연관성을 선도, 관합 막 수용체 IL-10R을 결합합니다. 인산화 STAT1의 핵 전이는 SOCS3와 같은 여러 항 세포 세포성 및 면역 억제 유전자의 전사를 촉진하며, 이는 JAK1 활성화 및MAPK신호를 NF-카파 베타로 제한하기 위해 부정적인 피드백을 받습니다.