사이토카인은 면역계가 사용하는 주요 통신 메커니즘인 세포에서 방출되는 작은 분비 단백질입니다. 또한 세포 간의 상호 작용에 특정한 영향을 미칩니다. 사이토 카인은 사이토 카인 계열군에 따라 숙주에게 프로 또는 항 염증 효과를 나타낼 수 있습니다.

사이토 카인은 기원 세포 또는 작용 메커니즘에 따라 분류되며 신체 전체에서 생성됩니다. 사이토카인은 포괄적 용어이며, 이 분비 된 분자는 이펙터 기능, 분비 세포 또는 작용 표적에 따라 다른 이름을 부여합니다. 예를 들어, 림프구에 의해 생성되고 이들 세포 사이의 상호 작용에 관여하는 사이토 카인을 림프 카인 또는 인터루킨 (ILS) 이라고합니다. 또한 대 식세포와 단핵구에 의해 생성되는 사이토 카인을 모노킨이라고합니다.

사이토카인은 대식세포, B 세포 및 T 세포와 같은 면역 세포를 포함한 다양한 세포 유형에 의해 생성될 수 있습니다. 사이토 카인을 생산하는 T 세포에는 Th1, Th2, Th17 및 규제 T 세포 (Treg) 를 포함하는 T 도우미 세포 (CD4 +) 가 포함됩니다. 또한 세포 독성 T 세포는 다양한 사이토카인을 생성합니다. 염증전 사이토 카인 및 항 염증성 사이토 카인의 생산에 관여하는 다른 세포에는 비만 세포, 내피 세포, 섬유 아세포 및 다양한 기질 세포 (모든 장기의 결합 조직 세포) 가 포함됩니다. 특정 사이토카인은 둘 이상의 세포 유형에 의해 생성될 수 있습니다.

사이토카인은 세포 표면 수용체와 상호 작용하여 활성화되고 특정 기능을 수행합니다. 세포 기반 반응과 유머 반응 사이의 균형을 조절하기 때문에 면역계에서 특히 중요합니다. 또한 특정 세포 집단의 성숙, 성장 및 활동을 조절합니다. 사이토 카인은 또한 다른 사이토 카인의 작용을 강화하거나 억제하는 능력을 가지고 있습니다. 그들은 다른 사이토 카인의 생산, 활성화 및 감염 부위로의 이동을 자극하는 특정 신호를 증가시키거나 감쇠시켜서 이것을 할 수 있습니다.

그림 1: 사이토카인을 생성하는 셀 유형을 나타내는 다이어그램.(출처)

인체의 다양한 세포는 많은 사이토카인 계수를 생성하며 여기에는 인터류킨, 군집 자극 인자, 인터프론, 화학 작용 인자, 그리고 변형 성장 인자 (TGF), 종양 괴사 인자 (TNF) 계열로 구성된 사이토카인 슈퍼 계수가 포함됩니다. 각 가족 내에서 그룹 내의 서로 다른 사이토카인은 구조가 비슷하지만 다양한 사이토카인 기능을 가질 수 있습니다.

사이토 카인 계열은 유사한 서열 구조를 공유하고 활성화를 위해 유사한 수용체를 공유하지만 각 가족 내의 구성원은 모두 기능적 유사성을 나타내지는 않습니다. 사이토카인 계열에는 염증전 및 항염증제 사이토 카인의 상향 조절 및 하향 조절에 도움이되는 중요한 규제 세포막 수용체 리간드 쌍을 가지고 있습니다.

타입-1 사이토 카인은 Th1 CD4 + T 세포에 의해 생성되는 사이토 카인이며 IL-2, IFN-감마, IL-12 및 TNF-베타인을 포함합니다. 타입-2 사이토 카인은 Th2 CD4 + T 세포에 의해 생성되며 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13 등이 포함됩니다.

사이토카인은 또한 이차 및 3 차 구조에 따라 가족 그룹으로 나눌 수 있습니다. 예를 들어, 사이토 카인 IL-6, IL-11, CNTF, LIF, OSM (온코 스타틴 -M), 에포 (에리트로 포이 에틴), G-CSF, 성장 호르몬 (GH), 프로락틴 (PRL),IL-10, IFN-알파 및 IFN-베타는 모두 긴 체인 4 헬릭스 번들을 형성합니다.

한편, 사이토 카인, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, GM-CSF, M-CSF, SCF, IFN-감마는 모두 위에서 언급 한 사이토 카인에 다른 구조를 제공하는 짧은 사슬 4 나선 번들을 형성합니다.

사이토 카인은 활성화되기 위해 수용체에 결합해야합니다. 사이토카인 수용체는 구조적으로 관련된 계열로 분류되며 사이토카인이 기능을 실행할 수 있는 고선호도 분자 신호 복합체를 가지고 있습니다.

그림 2: 유형 I/II 사이토 카인 수용체, TNFR (종양 괴사 인자 수용체) 및 TGF-베타 수용체 (변형 성장 인자 베타 수용체) 를 보여주는 다이어그램.(출처)

I 형 사이토 카인 수용체는 세포 외 n- 터미널 도메인에서 모티프를 보존했지만 본질적인 단백질 티로신 키나아제 활성을 가지고 있지 않습니다. 이 제품군은 IL-2 (베타 소 단위) IL-3, IL-4, 일리노이-5, 일리노이-6, 일리노이-7, 일리노이-9, IL-11, IL-12, GM-CSF, G-CSF, 에포, LIF 및 CNTF에 대한 수용체를 포함합니다. 유형 I 사이토 카인 수용체 계열은 세 가지 유형의 수용체 신호 구성 요소 중 하나를 갖는 복합체를 형성하는 사이토 카인 수용체 계열의 능력에 따라 세 그룹으로 세분화됩니다. 여기에는 gp130, 공통 베타 및 IL-2 수용체의 감마 사슬이라고도하는 공통 감마가 포함됩니다.

유형 II 사이토 카인 수용체는 다중 수용체이며 이종 소 단위로 구성됩니다. 유형 II 사이토카인 수용체는 주로 인터페론에 의해 사용됩니다. 이 가족에는 사이토 카인, IFN-알파, IFN-베타, IFN-감마, IL-10 및 IL-22 수용체가 포함됩니다. 유형 II 사이토 카인 수용체의 세포 외 도메인은 리간드 결합 도메인과 구조가 유사합니다. 다양한 수용체 하위 그룹 내에서, 신호 전달 캐스케이드 내 세포 내 단백질 JAK와 STAT 단백질의 결합 부위 역할을 하도록 제안된 몇 가지 세포 내 시퀀스 모티브가 있습니다.

종양 괴사 인자 수용 체 (TNFR) 는 세포 사멸 경로 활성화 또는 세포 분화 및 생존에 역할을 하는 유전자의 발현의 유도를 활성화 하는 구조적으로 관련 막 단백질의 슈퍼 패밀리입니다. 이것은 종양 괴사 인자 및 이와 관련된 사이토 카인이 세포 외 시스테인이 풍부한 영역을 통해 수용체에 결합 할 때 발생합니다. 이 수용체는 많은 장기 시스템에 존재하며 면역 체계에서 중요한 역할을합니다. 세포사 경로를 촉발시키기 위해, 활성화 되었을 때, TNFR은 FADD와 TRADD와 같은 어댑터 단백질의 활성화를 자극하고, 이것은 차례로 다른 비활성 과정 과정을 차단하고, 프로그램된 세포사멸의 한 형태인 세포사멸을 촉발하는 카파스케이드로 알려진 과정을 촉발합니다.

TGFβ 수용체는 TGFβ 신호 통로에 관여하는 세린 또는 트레오닌 키나제 수용체의 수퍼 패밀리입니다. 이 수용체는 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3를 포함하여 TGF-베타 슈퍼 패밀리에 결합 할 수 있습니다. 그들은 또한 뼈 형태 유전 단백질 (BMP), 액티빈 및 인히빈, 미오 스타틴, 성장 분화 인자 (GDF), 항뮬러관호르몬 과 같은 성장 인자와 사이토 카인 신호 단백질을 결합 할 수 있습니다(AMH) 및 NODAL. TGF-베타 수용체에는 세 가지 유형이 있으며 여기에는 TGFBR1, TGFBR2 및 TGFBR3 등이 있습니다. 각 수용체는 구조적 및 기능적 특성에 의해 구별됩니다.

사이토카인은 세포의 필수 제어기이며 세포 성장, 이동, 발달 및 분화를 제어합니다. 그들의 효과는 분열되는 가족과 생물학적 구조와 기능에 따라 억압적이거나 강화 될 수 있습니다.

또한, 사이토 카인은 직접 또는 세포 독성 잠재력을 가진 세포를 활성화함으로써 종양 세포와 같은 전염병에 세포 독성 효과를 발휘할 수 있습니다. 주어진 사이토 카인은 여러 가지 생물학적 효과를 가질 수 있지만, 상대 가족의 두 가지 사이토 카인은 유사하거나 동일한 활동을 할 수 있습니다. 사이토카인은 조직 손상 복구, 종양 세포 개발 및 진행, 세포 복제 및 세포 사멸 (프로그램 된 세포 죽음) 제어 및 다양한 면역 반응의 조절에서 중요한 역할을합니다.

세포 및 전신 활동에 관여하는 사이토 카인의 몇 가지 예로는 IL-1ß, IL-18, IL-33 및 IL-17 등의 염증전 반응의 촉진에 관여하는 것들이 있습니다. 타고난 면역 중재에 관여하는 것에는 유형 I IFN, TNF-α 및 IL-17 등이 있습니다. 림프구 성장 활성화 및 분화의 조절에 관여하는 사이토 카인은 IL-2, IL-4, IL-5, IL-12 및 IL-5를 포함합니다. 염증 세포의 활성화에 관여하는 사람들에는 유형 II IFNs 및 IFN-γ가 포함됩니다. 혈액 및 혈장의 세포 구성 요소의 생산 인 혈장 생성의 자극에 관여하는 사이토 카인은 IL-3, IL-5, IL-7 및 GM-CSF를 포함합니다.

사이토 카인이 많이 있지만 숙주의 생리적 행동의 대부분을 수행하는 특정 그룹이 있습니다. 이들 중 일부는 인터루킨, 인터페론, 종양 괴사 인자 및 화학 모킨입니다.

인터루킨 (IL) 은 면역 세포의 활성화 및 분화에 역할을하는 당 단백질입니다. 그들은 림프구, 단핵 세포 및 신체의 다양한 다른 세포에 의해 생성됩니다. 이들은 세포의 증식, 성숙 및 이동뿐만 아니라 프로 및 항 염증 활동에 관여합니다. 인터루킨 (IL) 은 유전자의 활성화 및 억압에 영향을 미치는 다양한 상향 조절 및 하향 조절 메커니즘을 자극합니다. 또한 인터루틴은 가족 내에서 다른 인터루닌의 합성 및 기능에 영향을 줄 수 있습니다.

인터루킨 (IL) 은 다양한 크기의 단백질로 구성된 수퍼 패밀리에 속합니다. 현재 이 슈퍼패밀리의 43명 이상의 구성원이 확인되었으며 IL-1에서 IL-43 까지 다양합니다. 인터루킨의 수퍼 패밀리 내에서 사이토 카인의 기능은 구조, 생물학적 활성 및 결합하는 수용체에 따라 다릅니다.

인터페론 계열은 신체 전체에 널리 표현되는 다양한 사이토 카인으로 구성됩니다. 다른 사이토 카인과 마찬가지로 인터페론은 박테리아 및 바이러스와 같은 침입 유기체에 반응하여 숙주의 면역 체계의 세포에 의해 방출됩니다. 인터페론은 바이러스에 감염된 세포 (유형 I IFNs) 와 T 세포, 자연 살인자 세포 (NK 세포) 및 대 식세포를 포함한 다양한 세포로 표현됩니다. 인터페론은 감염으로부터 세포를 보호하는 이펙터 분자의 모집을 돕습니다. 예를 들어, 인터페론은 NK 세포와 대 식세포의 활성화와 생산을 자극하기 때문에 바이러스와 감염된 세포의 파괴에 기여합니다. 지금까지 세 가지 유형의 인터페론이 확인되었으며 여기에는 유형 I 인터페론, Type II 인터페론 및 유형 III 인터페론이 포함됩니다.

 유형 I 인터페론은 IFN-α와 IFN-β의 두 가지 주요 그룹으로 나뉩니다. IFN-, IFN-Ω 및 IFN-Δ를 포함하는 유형 I IFN 계열의 추가 구성원이 있지만 이러한 구성원은 덜 특성화되어 있습니다. IFN-α는 IFN-α1, IFN-α2, IFN-α3, IFN-α4, IFN-α5 및 IFN-α6을 포함한 다양한 하위 유형으로 세분됩니다.

유형 I IFNs (IFN-α 및 IFN-β) 의 주요 기능은 바이러스 복제에 필요한 바이러스에 감염된 세포에서 바이러스 mRNA의 파괴를 통해 달성되는 바이러스 감염으로부터 보호하는 것입니다. 유형 I IFN은 또한 바이러스 단백질의 이동을 억제하여 바이러스 자아의 생성을 방지합니다. 또한, 유형 I IFN은 NK 세포의 수용체에 리간드의 증가를 촉진하여 세포를 공격하고 감염된 세포를 용해시킵니다. 유형 I IFN은 또한 NK 세포와 대 식세포에 의해 감염된 세포의 파괴로 이어지는 경로의 활성화를 자극합니다.

유형 II 인터페론은 IFN-감마 (IFN-γ) 로 알려진 단일 사이토 카인으로 구성됩니다. 이 사이토카인은 주로 Th1 T 세포, 천연 킬러 세포, CD8+T 세포 (이펙터 T 세포) 및 수지상 세포 및 대 식세포 및 B 세포와 같은 항원 제시 세포에 의해 생산됩니다.

유형 II 인터페론은 강력한 항 바이러스 효과가 없기 때문에 다른 인터페론과 다르지만 IFN-γ는 MHC 복합체를 활성화시켜 바이러스에 감염된 세포의 장기 조절에 기여할 수 있습니다. 주요 기능은 이펙터 세포를 활성화시켜 사이토 카인에 주로 염증전 효과를주는 것입니다. 타고난 면역에서, IFN-γ는 주로 NK 세포에 의해 생성되는 반면, 적응 면역에서는 T 세포에 의해 크게 생성되고 IFN-γ의 증가된 생산은 사이토 카인, IL-12 및 IL-18 에 의해 자극됩니다. 사이토 카인 IL-4 및 IL-10 은 IFN-γ 생산의 부정적인 조절에 관여합니다. IFN-γ의 다른 기능에는 이러한 세포의 식세포 및 피노시 틱 활동을 촉진하는 대 식세포 활성화를 포함합니다. 따라서 병원체 파괴에 기여합니다. 또한 IFN-γ는 세포 성장을 억제하고 비 자기 세포 또는 감염된 세포의 세포 사멸을 촉진합니다.

유형 III 인터페론은 IFN-λ1 (IL-28a) IFN-λ2 (IL-28b) 및 IFN-λ3 (IL-29) 를 포함하는 세 가지 사이토카인들로 나뉩니다. 유형 III 인터페론은 IL-10 계열의 신호 단백질에 구조적 동성학을 공유합니다. 그러나 유형 III 인터페론의 신호 경로는 유형 III 인터페론의 활성화가 인터페론 규제 요인 (IRF) 및 전사 인자 NF-kB의 작용에 의존한다는 사실 때문에 유형 I 인터페론의 신호 경로와 유사합니다. Type III 인터페론은 Type I 인터페론과 유사한 기능을 공유하지만 주로 점막 상피 세포와 간 세포에서 기능하며 바이러스 감염으로부터 숙주 세포를 보호하는 역할을합니다.

.종양 괴사 인자 (TNF) 는 다양한 생리 학적 및 병리학 적 과정에 관여하는 단백질 그룹으로 구성됩니다. 현재 TNF 슈퍼패밀리에는 40명의 회원이 있지만, TNF-α와 TNF-β가 가장 주목할 만하고 잘 특징입니다.

TNF-α

TNF-α는 면역 및 프로그램 된 세포 사멸에 중요한 역할을 하는 다기능 사이토카인입니다. 면역의 주요 역할은 혈관 내피 세포에 의한 접착 분자의 발현과 생성을 자극하여 특정 면역 세포를 감염 부위로 유도하는 것입니다. 이를 통해 면역 세포가 혈관벽에 부착되어 감염된 부위로의 이동을 촉진하여 침입하는 병원균을 파괴 할 수 있습니다. 또한, TNF-α는 염증 반응에 관여하는 케모킨의 생성을 자극합니다. 이것은 면역 세포가 감염 부위로의 이동을 촉진합니다.

TNF-α는 또한 세포 사멸 또는 괴사를 통해 종양 세포의 프로그램 된 세포 사멸을 촉진합니다. 이것은 세포 사멸 신호에 관여하는 단백질의 모집을 촉진함으로써 수행됩니다. 대량으로 생산되면 TNF-α는 심각한 감염으로 발생하는 동안 혈압이나 충격을 줄일 수 있습니다. 그러나이 사이토카인이 큰 농도로 생산되면 혈당 농도가 낮고 혈관 내 혈전증 (혈류 전체에 작은 혈전이 발생하여 과도한 출혈을 유발할 수있는 작은 혈관을 차단할 수 있음) 이 발생할 수 있습니다.

TNF-β

림포토 신-알파라고도 알려진 TNF-β는 막 횡단 단백질입니다. 그것은 활성화 된 림프구에 의해 생성되며 세포 생존, 증식, 분화 및 세포 사멸의 조절에 관여합니다. TNF-β는 선천성 면역 조절에 중요한 역할을하며 종양 성장을 예방하고 암 세포선을 파괴하기 위해 생산이 전달되었습니다. 그러나, TNF-β의 제어 되지 않은 식 제어 되지 않은 세포 성장 및 종양의 생산을 초래할 수 있습니다. TNF-β는 다양한 면역 및 염증 반응의 강력한 조절기라는 점에서 TNF-α와 유사한 기능을 가지고 있습니다. 또한 혈액 응고에도 중요한 역할을합니다.

케모카인는 세포를 감염 부위에 끌어 들여 기능하는 일종의 사이토 카인입니다. 8~10kDa 범위의 크기가 매우 작습니다. 그들의 이름은 그들의 기능을 의미하며, 화학 반응은 화학 자극에 반응하여 화학 자극에 반응하여 한 영역에서 다른 영역으로 세포의 이동을 자극하는 것과 관련이 있습니다. 반면 -카인은 일종의 사이토카인이라는 사실과 관련이 있습니다.

케모카인는 면역 반응에서 중요한 역할을합니다. 면역 반응에서는 일차 사이토 카인 생성의 결과로 생성되는 2 차 염증성 신호 단백질입니다. 또한 항상성을 유지하는 기능을하며, 면역 체계가 최적의 상태로 기능하도록 보장하기 위해 세포 움직임을 조절합니다. 케모카인는 활성화되기 위해서는 수용체에 결합해야합니다. 케모카인 수용체는 주로 백혈구 (림프구) 의 표면에 존재합니다.

케모카인는 구조가 다르지만 모두 유사한 구조적 동성을 공유합니다. 대부분의 화학 모킨은 4 개의 시스테인 아미노산의 존재를 공유하며, 그 중 두 가지는 모든 케모카인을 네 가지 유형으로 분류하는 데 사용됩니다. 특히, 케모카인의 N- 말단 영역에 가까운 두 아미노산은 CC, CXC, C 및 CX3C 유형으로 분류하는 데 사용됩니다. X는 아미노산을 상징하며 케모킨의 종류에 따라 다릅니다.CC 케모카인은 서로 옆에 있는 두 개의 시스테인을 가지고 있습니다. 예를 들어, CCL2는 서로 옆에 두 개의 시스테인을 포함하고 카르복실 종점에 두 개의 루신을 포함합니다. CXC 케모카인은 두 시스테인 잔류 물 (예: CXCL1) 사이에 하나의 아미노산을 가지고 있습니다. C 케모카인은 4 개가 아닌 2 개의 시스테인을 가지고 있으며, 그 중 하나는 N- 말단에 있으며 CX3C 케모카인은 두 시스테인 사이에 3 개의 아미노산을 함유하고 있습니다.

그림 3: 회로도 이송 케모카인 구조 및 분류.(출처)

사이토카인 신호는 신체 조절의 필수 구성 요소입니다. 면역 체계가 효과적으로 기능하기 위해서는 사이토카인 신호가 필수적입니다. 예를 들어, 대 식세포 및 수지상 세포는 이물질을 식균 작용시키고 근처의 비활성화 된 백혈구에 사이토 카인 신호를 보냅니다. 방출 된 사이토 카인은 림프구 (백혈구) 의 수용체에 결합되어 림프구가 활성화되고 지정된 기능을 수행 할 수있게합니다. 사이토 카인을 방출하는 대 식세포 또는 수지상 세포의 조합과 신체의 항상성 조절에 사이토 카인 신호 원조를 통한 림프구의 활성화.

사이토카인 수용체에는 1 ~ 3 개의 사슬이 들어 수용체의 리간드 결합 소단위를 알파 사슬이라고 합니다. 다른 신호 변환 소유닛은 베타 체인 또는 감마 체인으로 명명됩니다. 사이토 카인 수용체는 모두 리간드 (사이토 카인) 가 수용체에 결합 한 후 티로신 인산화를 자극하는 하나 이상의 JAK 구성원과 관련이 있습니다. 이것은 차례로 사이토카인에 따라 반응을 시작하는 수용체 복합체에 다양한 신호 단백질 (STATS) 을 모집합니다.

그림 4: 사이토카인 수용체에 의해 자극되는 Jak-Stat 신호 경로를 보여주는 회로도. 사이토 카인은 수용체 복합 형성과 하나 이상의 관련 Jaks의 활성화를 활성화시키는 세포 표면 수용체에 결합한다. 이들은 세포 내에있는 티로신을 인산화시켜 통계가 활성화 될 수 있습니다. 복합체는 핵으로 이동하여 유전자 발현을 상향 조정하거나 하향 조절하여 반응을 유도합니다.(출처)

사이토카인 활성화에 관여하는 두 가지 주요 신호 전달 경로가 있습니다. 두 가지 모두 인산화를 자극하는 단백질 키나아제의 활성화를 유도하여 이차 신호 전달 및 신호의 증폭을 촉진합니다.

세포 성장과 증식을 유도하는 EGF와 같은 유사 분성 사이토 카인에 의해 사용되는 첫 번째 경로는 티로신 키나아제가 주 신호 변환기로 포함되어있어 때로는 지정된 사이토 카인에 대한 수용체에 본질적으로 내장 될 수 있습니다.

두 번째 경로는 세린 트레오닌 키나아제를 활성화시키고 세포 내부의 칼슘 농도를 높이는 작은 단백질을 생산하는 포스 포 리파아제의 활성화를 포함합니다. 이 경로는 TGF-베타에서 사용됩니다.

두 주요 경로 모두 또한 GDP 결합 단백질, 칼슘 결합 단백질, 포스파타제 및 프로토온코제네(종양 생성을 촉진하는 유전자)의 생성물과 같은 신호 경로의 하류에 있는 이펙터 분자를 포함합니다. 수용체는 사이토카인 계류에 따라 다를 수 있지만, 수용체 계열은 다를 수 있음에도 불구하고 각각의 리간드 또는 사이토카인은 유사한 신호 전달 경로를 공유 할 수 있습니다.

저자: 사라 도노반 이학 석사

게시 날짜: 2020년 6월 23일