시트르산 회로(Krebs 사이클/트리카복실산(TCA) 사이클)는 모든 호기성 유기체의 세포에서 일어나는 일련의 생화학적 단계이다. 이 경로는 아데노신 삼인산(ATP)의 형태로 세포 에너지를 생성하는 역할을 한다. 이번 블로그 게시물에서는 Krebs 주기에 대해 자세히 논의하고, 이 경로의 결함이 어떻게 질병으로 이어질 수 있는지 살펴볼 예정이다.

호기성 호흡은 세포가 포도당과 산소로부터 에너지를 생산하는 과정이다. 이 과정은 미토콘드리아에서 일어나며 시트르산 회로 또는 트라이카복실산 회로로 알려진 일련의 단계를 포함한다. 시트르산 회로는 1937년에 시트르산 회로를 처음 기술한 한스 아돌프 크렙스의 이름을 따서 크렙스 회로라고도 한다.

시트르산 회로는 세포의 미토콘드리아에서 일어나는 일련의 8가지 화학 반응이다. 이러한 반응은 포도당과 산소를 아데노신 삼인산(ATP), 물, 이산화 탄소로 전환시킨다. 시트르산 회로는 ATP의 형태로 세포 에너지를 생산한다. 저산소 상태에서는 혐기성 호흡으로 전환된다. 무산소 호흡은 유산소 호흡보다 덜 효율적이며, 젖산의 생성을 초래한다. 젖산의 축적은 근육의 피로와 경련을 일으킬 수 있다.

시트르산 회로는 세포의 미토콘드리아에서 일어나는 일련의 8가지 화학 반응이다. 이러한 반응은 포도당과 산소를 ATP, 물, 이산화 탄소로 전환시킨다. 시트르산 회로는 1상, 2상, 3상의 세 가지 상으로 나눌 수 있다. 시트르산 회로의 1단계는 포도당을 2분자의 아세틸-CoA로 전환시키는 역할을 한다. 시트르산 회로의 2상은 아세틸-CoA를 2분자의 시트르산으로 전환시키는 역할을 한다. 시트르산 회로의 3상은 시트르산을 2분자의 ATP로 전환시키는 역할을 한다.

효소는 Krebs 회로의 각 반응을 촉매하기 위해 필요하다. 이 효소들은 모두 미토콘드리아 내막에 내장되어 있다.

- 시트르산 생성효소는 (Citrate Synthase) 시트르산을 아세틸-CoA로 전환시킨다. 아세틸-CoA는 지방산과 콜레스테롤의 합성에 관여한다.

- 아코니테이스(Aconitase)는 시트르산을 이소시트르산으로 전환시킨다. 이소시트레이트(Isocitrate)는 혈당치 조절에 관여하며 항염증 효과가 있다.

- Isocitrate dehydrogenase가 isocitrate 를 alpha-ketoglutarate.로 변환합니다 Alpha ketoglutarate 은 중요한 아미노산인 glutamine의 합성을 위한 전구물질이다.

- Alpha-ketoglutarate dehydrogenase는 alpha-ketoglutarate를 succinyl-CoA로 변환합니다. Succinyl CoA은 콜레스테롤과 다른 스테로이드의 생산에 사용된다.

- Succinate dehydrogenase는 succinate를 fumarate로 변환합니다. Fumarate 은 퓨린, 피리미딘, 그리고 다른 중요한 분자들의 합성에 관여한다.

- Fumarase 는 malate에 대한 fumarate 을 제공합니다. Malate 은 시토크롬과 전자전달계 사이의 전자를 차단함으로써 시트르산 회로에서 역할을 한다.

- Malate dehydrogenase 는 oxaloacetate에 대한 malate 을 제공합니다. Oxaloacetate 은 아미노산과 포도당의 합성에서 역할을 한다.

- Oxaloacetate 는 사이클을 완료하는 citrate synthase,에 의해 citrate 로 다시 변환됩니다.

시트르산 회로는 총 3분자의 ATP를 생성한다. 게다가, 이 사이클은 또한 물과 이산화탄소를 생산한다. 시트르산 회로는 2분자의 NADH와 1분자의 FADH를 생성한다. NADH와 FADH는 시트르산 회로에서 중요한 분자이다. NADH는 citrate synthase 반응에 전력을 공급하는 데 사용되고 FADH는 석신산 탈수소효소 반응에 전력을 공급하는 데 사용된다. 전자는 NADH와 FADH로부터 전자전달계로 전달되어 ATP를 생성한다.

시트르산 회로 효소의 결핍은 paraganglioma 과 Leigh syndrome과 같은 질병을 초래할 수 있다. 암세포는 신진대사율이 높고 성장하고 분열하기 위해 많은 양의 에너지가 필요하다. 결과적으로 암세포는 시트르산 회로 효소에 대한 수요가 증가한다. 이는 시트르산의 과잉 생산으로 이어질 수 있으며, 시트르산 경로에서 다른 효소의 기능을 억제하여 궁극적으로 세포사를 초래할 수 있다. 따라서, Krebs 사이클의 결함은 또한 암을 유발할 수 있다.

TCA 세포치료는 결함이 있는 시트르산 회로 효소를 대상으로 하는 유망한 새로운 치료법이다. 이러한 유형의 치료는 유전자 변형 세포를 사용하여 시트르산 회로의 결함을 교정하고, TCA 세포 치료는 환자의 몸에 미토콘드리아가 풍부한 세포를 주입하는 것을 포함한다. 이 세포들은 환자에게 새로운 미토콘드리아를 제공하고, 에너지 생산을 회복하는데 도움을 준다.

TCA 세포치료는 아직 개발 초기 단계에 있으며, 그 안전성과 유효성을 판단하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 그러나 문헌에 보고된 TCA 세포 치료의 몇 가지 유망한 예가 있다.

TCA 세포 치료의 한 예는 시트르산 회로 효소인 석신산 탈수소효소(SDH)의 결함을 수정하기 위해 유전자 변형 세포를 사용하는 것이다. SDH 돌연변이는 희귀한 종류의 암인 부각교종과 관련이 있다. 본 연구에서는 환자유래 종양세포의 SDH 변이를 보정하기 위해 유전자변형 세포를 사용하였다. 본 연구의 결과는 TCA 세포치료가 SDH 돌연변이를 교정하고 시트르산 사이클 기능을 향상시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

TCA 세포 치료의 또 다른 예는 시트르산 회로 효소인 아코니타아제의 결함을 수정하기 위해 유전자 변형 세포를 사용하는 것이다. 아코니타아제 변이는 희귀한 신경학적 질환인 Leigh syndrome과 관련이 있다. 본 연구에서는 환자유래 뇌세포의 아코니타아제 돌연변이를 교정하기 위해 유전자 변형 세포를 사용하였다. 본 연구의 결과는 TCA 세포치료제가 아코니타아제 돌연변이를 교정하고 시트르산 사이클 기능을 향상시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

Citrullinemia 은 citrate synthase의 결함으로 인해 발생한다. 이 질병은 혈액에 시트룰린이 축적되어 사망에 이를 수 있다. TCA 세포치료는 시트룰린 합성효소를 세포에 주입하는 것을 포함한다. 이 효소는 citrulline 의 arginine로의 전환을 촉매하여 분자의 축적을 제거하고 정상적인 기능을 회복시킨다.