인슐린 신호 및 RTK: 개요

인슐린 신호 전달 경로는 인슐린이 세포 표면의 수용체에 결합할 때 발생하는 일련의 단계이다. 이것은 다양한 단백질의 활성화를 초래하고, 이는 일련의 대사 과정을 시작한다.

인슐린 신호 전달 경로는 세 가지 주요 단계로 나눌 수 있다:

1. 수용체 활성화

2. 다운스트림 신호 변환

3. 표적유전자발현

인슐린 수용체는 2개의 α-소단위체와 2개의 β-소단위체로 구성된 hetero-tetrameric 복합체이다. 인슐린 분자는 세포외 α-소단위체에 결합하여 β-소단위체의 세포내 티로신 키네이스 도메인을 활성화한다.

인슐린은 인간의 신진대사를 조절하는 췌장의 베타 세포에 의해 생성되는 펩티드 호르몬이다. 인슐린은 수용체에 결합하여 활성화 루프의 tri-phosphorylation을 일으킨다. 키네이스는 수용체의 키네이스 도메인 외부에서 티로신 아미노산을 인산화하여 SH2(src-homology 2) 도메인 또는 PTB(포스포티로신 결합) 도메인과 신호전달 단백질 파트너를 위한 결합 부위를 생성한다. 인슐린 수용체는 IRS(Insulin 수용체 기질 Insulin receptor substrate) 및 어댑터 Sh2(Srchomology 2 도메인 포함)라고 불리는 큰 도킹 단백질의 인산화된 juxtamembrane 도메인 잔기와 상호작용한다. 단백질은 수용체 복합체의 일부인 SHC(srchomology domain) 및 Grb-14(growth factor receptor bound growth factor receptor bound)와 같은 다른 단백질에 결합하고 활성화한다. 이어서, 두 가지 경로, 즉 Ras/MAP 키네이스 경로와 PI-키네이스 경로가 활성화된다.

인슐린 수용체는 인슐린 호르몬에 의해 활성화되는 티로신인산화효소 수용체(RTK)이다. 인슐린 RTK 경로는 포도당 흡수, 막 전위, 단백질 티로신 인산화 및 해당과정과 같은 인슐린에 대한 세포 반응을 조절한다. 경로의 첫 번째 단계는 인슐린 수용체에 대한 인슐린의 결합에 의해 활성화된다. 두 번째 단계는 단백질에서 세린 및 트레오닌 잔기를 인산화하고 일련의 세포 내 사건을 시작하는 티로신 키네이스 활성으로 시작된다. 이 캐스케이드는 유전자 발현, 단백질 합성 및 세포 성장으로 이어진다.

RTK의 구조는 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막관통 나선 및 juxtamembrane 조절 영역을 포함하는 세포 내 영역, 그리고 티로신 키나제 도메인 (tyrosine kinase domain -TKD) 및 카르복실 말단 꼬리로 구성된다. RTK는 인슐린이 포도당과 다른 영양소의 대사를 조절하는 과정인 인슐린 신호 전달에서 중요한 역할을 한다.

RTK는 크게 인슐린 수용체, IGF-I 수용체(insulin-like growth factor I receptor), PDGF 수용체(혈소판 유래 성장인자 수용체), EGFR 수용체(혈소판 유래 성장인자 수용체) 등 4가지로 나뉜다. 이러한 수용체는 증식, 분화, 생존을 포함한 세포 기능의 다양한 측면을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 인슐린 수용체는 가장 잘 연구된 RTK이며, 암 진행에 역할을 하는 것으로 나타났다.

Ras/MAP 키네이스 경로는 인슐린 신호 전달 경로에 의해 활성화된다. Ras/MAP 키네이스 경로는 수용체에서 세포의 핵으로 신호를 전달하고 Grb-14의 활성을 통해 Raf라는 단백질을 활성화시키는 역할을 한다. 이후 라프는 MEK와 ERK라는 두 가지 단백질을 활성화시켜 핵으로 들어가 다양한 전사인자를 인산화시켜 신진대사를 조절하는 유전자에 대한 유전자 발현을 활성화시킨다. MEK는 MAP인산화효소라고 불리는 단백질을 활성화시킨다. MAPK 경로는 세포 성장과 생존을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.