코르티솔과 면역반응

코르티솔(cortisol)은 스테로이드 호르몬으로, 체내의 항상성 상태를 유지하기 위해 다양한 생리학적 반응의 증가를 일으키는 글루코코르티코이드 계열로 분류됩니다(McEwan et al, 2007). 코르티솔은 스트레스와 혈당감소에 반응하여 부신(adrenal gland)에서 생성됩니다(Kamba el al, 2016). 히지만 중요한 것은, 코르티솔은 평상시에도 항상성 조건하에 24시간 주기에 따라 지속적으로 분비된다는 것입니다. (Krieger et al, 1971. )

코르테솔은 면역 억제 작용을 하며, 이는NF-kB and AP-1와 같은 주요 염증전사인자(inflammatory transcription factors)를 하향조절하고SOCS(Supressor of cytokines)를 상향조절하여, STAT인산화를 억제하고 pro-inflammatory 유전자 전사를 감소시켜 pro-inflammotry 반응을 약화시킵니다(Heck et al, 1997; Jonat et al, 1990). 이러한 면역억제 기능을 이용하는 치료 전략은 오랫동안 존재해 왔습니다. 합성 글루코코르티코이드(synthetic glucocorticoids)는 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증과 같은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 널리 처방되고 있으며, 이식된 조직의 면역 거부 반응을 줄이는데 중요한 역할을 하고 있습니다(Busillo et al, 2013; Steiner and Awdishu et al, 2011; Da Silva et al, 2006; Reichardt et al, 2006; Shimada etal, 1997). 그러나, 조절되지 않는 코르티솔 수치는 경우 병변 또는 종양 발생과 관련이 있습니다(Cohen et al, 2012; Moreno-Smith et al, 2010).

코르티솔은 시상하부에서 CRH(corticotropin-releasing factor) 분비로 시작되는 신경내분비 신호전달의 산물입니다. CRH가 뇌하수체전엽에 있는 CRH 수용체에 결합하면 ACTH(adrenocorticotropic hormone)이 분비되고, 이는 부신에서 코르티솔의 분비를 촉진합니다(Hodges and Sadow, 1969). 코르티솔은 혈액으로 분비되어 CBG(corticosteroid-binding globulin)과 결합해 순환계에서 운반됩니다. CBG는 코르티솔의 이동 및 세포확산을 촉진시킵니다(Seckl et al, 2004). 코르티솔의 음성조절은 뇌하수체에서 코르티코트로핀(corticotropin) 분비를 조절하는 adrenocorticosteroid receptor의 발현에 의해 매개되는 negative feedback loop를 통해 이루어집니다(Sapolsky et al, 1983). 코르티솔 분비는 스트레스 신호, 대식세포(macrophage)에서 분비되는IL-1, T-cell 에서 분비되는 GRMF(glucocorticoid response modifying factor)에 의해 늘어날 수 있습니다(Fairchild et al, 1994).

세포내로 운반된 코르티솔은, NR3C1이라고도 알려진 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor; GR 또는 GCR)에 결합합니다. GCR은 세포내 단백질로 거의 모든 세포에서 발현되며, 면역반응, 대사 및 발달 등 다양한 과정을 조절합니다(Hollenberg et al, 1985). GCR은 세가지 domain으로 구성되어 있는데, N-terminal transactivation domain (NTD), a DNA-binding domain (DBD) 그리고 C-terminal domain essential for ligand binding (LBD)입니다 (Kumar et al, 2005). GCR expression 분석연구에서 두개의 splice variants가 발견되었는데, active isoform GCRa는 CNS와 대식세포(macrophage)에서 가장 높게 발현되었으며, 대장조직에 비해 심장, 폐 및 신장에서 상대적으로 높은 발현이 보고되었습니다(Pujols et al, 2002). 흥미롭게도, GCRa 발현은 만성스트레스의 영향을 받지 않는 것으로 나타났지만, 만성스트레스가 GCRb 발현을 증가시키고 heterodimeric GCRa/b의 발현을 감소시켰습니다. 이는 GCRb가 GCRa 활성을 억제함으로써 negative regulation을 일으킨다는 점을 시사합니다(Miller et al, 2008; Derijk et al, 2001). 코르티솔의 생체이용률(bioavailability)은 코르티손을 코르티솔로 전환시키는 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1(11β- HSD1)과, 코르티솔을 산화시켜 비활성 형태로 전환시키는11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2(11β-HSD2)에 의해 조절됩니다(Yang et al, 2008).

코르티솔이 없는 경우, GCR은 heat shock proteins (hsp) 70, 90 및 p23 과 같은 chaperone proteins을 포함하는 복합체 형태로 세포질에 존재합니다(Grad and Picard, 2007). 코르티솔은 GCR의 DNA-binding domain에 위치한 GRE(glucocorticoid-response elements)와 세포내에서 결합합니다. GRE는 RNA polymerase II의 활성을 조절하는GCR의 입체구조 변화를 일으켜, 다양한 유전자의 전사를 유도합니다(Rosnefeld et al, 2001; Beato et al, 1994). 또한 GCR은 NF-kB, STAT1 및 AP-1과 같은 다른 transcription factor에 직접 결합하여 활성화를 일으킬 수 있습니다.

Genomic stimulation이 없을 떄 일어나는 GCR신호전달에 대한 많은 증거가 존재하며, 이는 CGR 신호전달 과정에 복잡성을 더합니다. 다양한 보조 단백질이 genomic-independent manner로 MAPK, AKT and PI3K와 같은 downstream pathway를 활성화하는 것으로 입증되었습니다(Groeneweg et al, 2011; Samarasinghe et al, 2012).  

코르티솔 수치가 낮아지면 면역반응 조절이 약해지고, 따라서 글루코코르티코이드 조절이 되지 않는 경우 만성 pro-inflammatory반응이 일어나 다양한 병원성 상태(pathogenic states)를 유발합니다(Nathan, 2002). 최근 연구에서 코르티솔이 NF-kB의 inhibitory subunit인 IkBa와 MAPK의 인산화를 모두 억제하여 NF-kB와 MAPK의 활성화를 억제한다는 것이 확인되었습니다(Dong et al, 2018). 또한 코르티솔이 SOCS1과 SOCS2의 발현을 상향 조절하여 JAK/STAT 신호를 억제하고 다운스트림 신호 전달을 감소시킨다는 것이 입증되었습니다(Philip et al, 2012). 그러나, 발병전 코르티솔 수치가 증가된 경우 강력한 염증유발 반응을 일으키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 코르티솔 조절 이상이 염증성 병변발생을 촉진한다는 것을 시사합니다(Frank et al, 2010; Sorrells et al, 2009). 면역 반응을 향상시키는 코르티솔의 역할과 일관되게, 최근에 글루코코르티코이드가 NLRP3 inflammasome의 중요 신호전달 물질을 상향조정하며, 이러한 방식으로 세포가 ATP-induced pro-inflammatory response에 민감하게 만든다는 것이 밝혀졌습니다(Busillo et al, 2011).

만성스트레스는 질병의 위험인자로 일반적으로 받아들여집니다(Cohen et al, 2007). 만성스트레스가 GCR의 상향조절을 초래한다는 것은 여러 연구에서 입증되었습니다(Cole, 2008; Miller et al, 2002; Stark et al, 2001). 특히, 스트레스는 circadian rhythm의 교란으로 암 발생 위험과 관련이 있으며, 야간 근무자의 유방암과 대장암 발병률이 증가했다는 증거가 있습니다(Schernhammer et al, 2003; Septton et al, 2000). 또한 코르티솔은 VEGF유도 혈관신생(VEGF-induced angiogenesis)을 증가시켜 종양 전이를 촉진하는 것으로 나타났습니다(Lutgendorf et al, 2003). 게다가 GCR 유전자의 돌연변이는 류마티스 관절염과 관련성이 있습니다(Donnet et al, 2007).

글루코코르티코이드는 합성 글루코코르티코이드인 덱사메타손(dexamethasone)의 개발과 함께 수년 동안 조혈성 악성 암의 치료에 사용되어 왔습니다. 덱사메타손은 다발성 골수종(multiple myeloma), 급성 림프아구성 백혈병(ALL; acute lymphoblastic leukaemia), 림프종을 포함한 여러 암의 치료를 위한apoptosis를 촉진하기 위해, 실제 치료에서 화학 요법과 함께 일상적으로 사용됩니다(Kufe et al, 2003). 그러나 종양 발생의 유도 또는 억제 과정에서 글루코코르티코이드의 역할은 논란의 여지가 있으나, 적어도 어느 정도 암 종류에 따라 특이적입니다. 전체적으로, 코르티솔 레벨과 신호전달의 조절이 잘 되지 않을 경우 질환 및 종양 발생으로 이어지므로, 면역 반응에 해로운 영향을 주지 않고 항상성 기능을 유지하도록 잘 조절되어야 합니다.