우리의 면역체계는 병원균으로부터 우리를 보호하는 다양한 방법을 가지고 있다. 그 중 하나는 적응성 면역이다; 그것은 특화되고 특정 병원체만을 대상으로 하는 면역 반응을 일으킨다. 하지만 어떻게 그것이 작용하고 면역체계가 어떻게 다른 병원균을 구별할 수 있을까요? 원인이 되는 경로를 MHC 클래스 I 항원 제시 경로라고 합니다. 복잡하게 들리지만 사실은 매우 간단합니다. 세포 내부의 단백질은 재활용되기 위해 끊임없이 분해됩니다. 이러한 분해 생성물 중 일부는 약 8~11개의 아미노산으로 이루어진 짧은 펩타이드로 재활용되지 않고 면역 체계에 의해 사용된다. 그것들은 MHC 클래스 I 분자(MHC-I)라고 불리는 펩타이드 수용체에 결합하고 세포 표면으로 이동하며 항원 제시 세포에 의해 한동안 표시된다.

거의 모든 핵세포는 세포 표면에 MHC-I 분자를 표시하지만, 항원 제시에 특화된 면역계의 세포는 전문적인 항원 제시 세포이다. T세포나 NK세포와 같은 면역체계의 다른 세포들은 항원을 나타내는 세포를 조사한다. 표시된 펩타이드가 자연적으로 발생하는 단백질에서 파생된 경우 면역 시스템은 조사된 세포가 온전하고 기능하고 있음을 감지합니다. 그러나 펩타이드가 바이러스에서 파생된 경우 T세포는 이를 위험신호로 감지하고 바이러스 감염세포를 죽인다. 물론 저는 매우 간단한 그림을 그렸습니다. 암 면역요법에 대해 말하기 전에 몇 가지 주요 성분과 단계를 설명하겠습니다. MHC-I 분자, 펩타이드 생성, 복합체의 부하 및 운반입니다.

MHC-I 분자는 펩타이드를 8-11 아미노산 길이로 결합할 수 있는 펩타이드 수용체이다. 특별한 점은 인간 게놈에서 가장 다형성 유전자로 5000개 이상의 변종이 있으며 개인과 모집단에 따라 매우 다양하다는 것입니다. 모든 사람은 3개에서 6개의 다른 변종을 가지고 있으며 그것들은 주로 펩타이드를 결합하는 분자의 부분에서 다르다. 이것은 모든 MHC-I 분자가 고유한 복합체를 생성하는 펩타이드 세트를 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 이렇게 해서 우리의 총 MHC-I 분자는 다양한 질병으로부터 보호된다.

MHC-I 분자에 결합하는 펩타이드는 어디에서 유래하고 어떻게 생성됩니까? 세포질의 단백질은 단백질 분해 복합체인 프로테아솜에 의해 작은 조각으로 분해된다. 그 펩타이드들은 분자 펌프의 일종인 TAP 트랜스포터에 의해 소포체로 운반되어 MHC-I 분자에 적재될 수 있다. ER에는 로드 전에 운반된 펩타이드를 추가로 트리밍하여 생성된 펩타이드의 다양성에 기여할 수 있는 다양한 효소가 있습니다.

항원 제시 세포는 MHC-I 분자에 올바른 펩타이드가 공급되도록 하기 위해 많은 길이로 갑니다. MHC-I 분자는 부하 후 안정된 복합체만 세포 표면에 도달하도록 엄격한 품질관리를 받는다. 이 과정의 첫 번째 단계는 펩타이드 부하 복합체(PLC)입니다. MHC-I 분자를 안정시키고 부하를 용이하게 하는 복합 단백질 복합체입니다. PLC 내의 분자 중 하나인 타파신은 결합 펩타이드와 경쟁하며, MHC-I 분자에서 저친화성 펩타이드를 분리할 수 있는 능력을 가지고 있다. 중간/고친화성 펩타이드가 결합되어 있는 경우에만 복합체는 PLC를 떠납니다. ER에서 Golgi를 통해 세포 표면으로 가는 분비 경로를 따라 펩타이드-MHC 복합체는 하나의 추가적인 품질 관리 체크포인트를 만난다. 타파신과 상당히 비슷한 TAPBPR이라고 불리는 단백질도 결합 펩타이드와 경쟁합니다. MHC-I에 결합되어 있는 펩타이드가 충분히 높은 친화력을 가지지 않으면 분해되고 빈 MHC-I 분자는 PLC로 반송되어 새로운 펩타이드가 로드됩니다. MHC-I 분자는 암세포를 포함한 신체의 거의 모든 핵세포에서 발견될 수 있다. 이것은 그들을 치료의 훌륭한 표적이 되게 한다.

그렇다면 이 경로가 암 면역 치료와 어떻게 연관이 있을까요? 면역 체계가 "자기"와 "비자기"를 구별한다는 것은 오래 전부터 전해져 왔는데, 왜냐하면 면역 체계는 어렸을 때 자신의 몸의 세포를 공격하지 않도록 훈련되었기 때문입니다. 암세포는 자신의 몸에서 나오기 때문에 면역체계가 암을 검출할 수 없다고 생각할 수 있습니다. 그러나 면역체계가 '자기'를 인식하는 사례가 많아 이 생각은 수정됐다. 현재의 개념은 면역체계가 무해한 신호와 잠재적으로 해로운 신호를 구별하기 위해 존재하는 것인데, 이것은 보통보다 훨씬 더 풍부하게 발현되는 단백질이나 암으로 인해 돌연변이를 일으키는 단백질을 포함할 수 있다. 또한 면역체계는 종말암에 대한 면역반응을 시작할 수 있지만 암과 완전히 싸울 만큼 강력하지는 않은 것으로 나타났다. 이것은 암의 높은 돌연변이율을 포함한 많은 이유 때문이다. 돌연변이를 일으키는 단백질로부터 생성되는 펩타이드는 "종양 네오안티겐"이라고 불린다.

현재 종양 네오안티겐을 식별하고 어떤 펩타이드가 생성되어 MHC-I에 결합될지를 정확하게 예측하는 알고리즘을 구축하기 위해 수백 개의 연구 그룹과 회사가 경쟁하고 있습니다. 그러나 이 노력에는 다음과 같은 수많은 과제가 있습니다. 첫째, MHC-I 분자는 매우 다양하고 많은 분자에 대한 충분한 데이터가 부족하다. 또 다른 문제는 많은 예측 펩타이드가 종양 샘플에서 식별되지 않거나 T세포 반응을 유도하지 못한다는 것이다. 이는 다양한 이유로 인해 발생할 수 있으며, 그 중 하나는 펩타이드 선택 규칙이 아직 충분히 지켜지지 않았기 때문이다. 예를 들어 최근에야 MHC-I 항원 제시 경로에서 펩타이드 레퍼토리에 상당한 영향을 미치는 새로운 품질 관리 체크포인트가 확인되었다. 따라서 암 면역요법을 최대한 효과적으로 만들기 위해서는 펩타이드 선택과 항원 제시 경로에 대한 보다 깊은 이해가 필요하다. 종양 네오안티겐 발견과 펩타이드 선택의 규칙에 대한 체계적인 이해는 환자의 면역체계를 높이고 암과 싸우는 데 도움을 주는 개인화된 암 면역 치료법으로 이어질 것이다.

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