코티솔이란 무엇입니까?

코티솔은 스테로이드 호르몬으로 글루코코르티코이드 호르몬 계열에 속합니다. 코티솔은 신체의 항상성 상태를 유지하기 위해 수많은 생리학적 과정에 관여합니다(McEwan et al, 2007). 코티솔은 스트레스와 혈당 수치 감소에 반응하여 부신에서 생성됩니다(Kamba et al, 2016). 그러나 중요한 점은 코티솔이 항상성 조건 하에서 일주기 방식으로 방출된다는 것입니다(Krieger et al, 1971).

주요 시사점

글루코코르티코이드 호르몬인 코르티솔은 스트레스 반응, 면역 조절 및 항상성 유지에 중요합니다.
이는 특정 분자 경로를 통해 염증을 조절하며 스트레스와 혈당 수치에 대한 신체의 반응에 필수적입니다.
조절되지 않은 코티솔 수치는 자가면역 질환 및 특정 암을 포함한 다양한 질병과 관련이 있습니다.
암 치료에서 그 역할은 복잡하며 암 유형에 따라 다릅니다.

코티솔 및 면역억제

코티솔은 기능상 면역억제제이며 주요 염증 전사 인자인 NF-kB 및 AP-1을 하향 조절하고 사이토카인 억제 인자(SOCS)를 상향 조절하여 STAT 인산화 및 하류 전염증성 유전자 전사를 억제함으로써 면역 억제 효과를 이끌어냅니다. 본질적으로 염증 유발 반응을 약화시킵니다 (Heck et al, 1997; Jonat et al, 1990). 이러한 면역억제 기능을 이용하는 치료 전략은 오랫동안 존재해 왔으며 합성 글루코코르티코이드는 류마티스 관절염, 궤양성 대장염 및 다발성 경화증과 같은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 널리 처방되고 있으며 중요하게는 이식된 조직의 면역 매개 거부 반응을 줄이는 데 사용됩니다(Busillo et al. Steiner 및 Awdishu 외, 2011; Reichardt 외, 2006; 그러나 조절되지 않은 코티솔 수치는 발병 및 종양 발생과 관련이 있습니다(Cohen et al, 2012; Moreno-Smith et al, 2010).

시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축

코티솔은 시상하부에서 코르티코트로핀 방출 인자(CRH)의 방출에 의해 시작되는 신경내분비 신호 전달의 산물입니다. 뇌하수체 전엽에 위치한 CRH 수용체에 CRH가 결합하면 부신피질 자극 호르몬(ACTH)이 분비되고, 이는 이후 부신을 표적으로 삼아 코티솔 방출을 자극합니다(Hodges and Sadow, 1969). 코르티솔은 혈액으로 분비되어 코르티코스테로이드 결합 글로불린(CBG)과 결합하여 순환계에서 운반되며, 이는 코르티솔의 운반 및 세포 확산을 촉진합니다(Seckl et al, 2004). 코티솔의 음성 조절은 뇌하수체에서 코르티코트로핀 방출을 조절하는 부신피질호르몬 수용체의 발현에 의해 매개되는 음성 피드백 루프를 통해 발생합니다(Sapolsky et al, 1983). 코티솔 분비는 스트레스 신호, 대식세포 분비 IL-1 및 글루코코르티코이드 반응 수정 인자(GRMF)의 T 세포 분비에 의해 적극적으로 조절될 수 있습니다(Fairchild et al, 1994).

코티솔과 글루코코르티코이드 수용체

일단 세포 내부로 이동한 코티솔은 NR3C1이라고도 알려진 글루코코르티코이드 수용체(GR 또는 GCR)에 결합합니다. GCR은 대부분의 세포 유형에서 발현되고 면역 반응, 대사 및 발달과 같은 다양한 과정을 조절하는 세포내 단백질이다(Hollenberg et al, 1985). GCR은 세 가지 도메인으로 구성됩니다. N-말단 전사활성화 도메인(NTD), DNA-결합 도메인(DBD) 및 리간드 결합에 필수적인 C-말단 도메인(LBD)(Kumar et al, 2005). GCR의 발현 분석 연구에서는 활성화 이소형 GCRa가 ​​CNS와 대식세포에서 가장 많이 발현되는 두 가지 스플라이스 변종을 발견했으며 결장 조직과 비교하여 심장, 폐 및 신장에서 상대적으로 높은 발현이 보고되었습니다(Pujols et al, 2002). 흥미롭게도 GCRa 발현은 만성 스트레스에 의해 영향을 받지 않는 것으로 밝혀졌지만, 한 연구에 따르면 만성 스트레스는 GCRb 발현을 증가시키고 이종이합체 GCRa/b의 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 GCRb가 GCRa 활성을 억제할 수 있기 때문에 부정적인 조절 지점을 시사합니다(Miller et al. al, 2008; Derijk et al, 2001). 코르티솔의 생체 이용률은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD1)에 의해 코르티손이 코르티솔로 전환되고, 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 2형(11β-HSD2)이 코르티솔을 산화하여 다시 비활성 형태로 전환함으로써 조절됩니다(Yang et al. 알, 2008).

정식 GCR 신호

코티솔이 없는 경우 GCR은 샤페론 단백질 열 충격 단백질(hsp) 70 및 90과 p23을 포함하는 복합체의 세포질에 유지됩니다(Grad 및 Picard, 2007). 코티솔은 세포 내에서 GCR의 DNA 결합 도메인에 위치한 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)에 결합합니다. GRE는 GCR의 구조 변화를 유도하여 이후에 RNA 폴리머라제 II의 활성을 조절하여 광범위한 유전자의 전사를 유도합니다(Rosnefeld et al, 2001; Beato et al, 1994). GCR은 또한 활성화를 유도하는 여러 다른 전사 인자(예: NF-kB, STAT1 및 AP-1)에 직접 결합할 수 있습니다.

비정규 GCR 신호

게놈 자극이 없을 때 GCR의 신호 전달에 대한 많은 증거가 존재하여 GCR 신호 전달에 더 많은 복잡성이 추가됩니다. 여러 보조 단백질이 MAPK, AKT 및 PI3K와 같은 하류 경로를 게놈 독립적 방식으로 활성화하는 것으로 입증되었습니다(Groeneweg et al, 2011; Samarasinghe et al, 2012).

코티솔과 염증 반응

감소된 수준의 코티솔은 면역 조절의 부족에 기여하여 글루코코르티코이드 조절이 없을 때 만성 염증 유발 반응이 일어나 여러 병원성 상태를 초래하게 됩니다(Nathan, 2002). 최근 연구에 따르면 코티솔은 특히 NF-kB의 억제 하위 단위인 IkBa의 인산화와 MAPK의 인산화를 억제함으로써 NF-kB 및 MAPK 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다(Dong et al, 2018). 또한, 코티솔은 SOCS1 및 SOCS2의 발현을 상향 조절하여 JAK/STAT 신호 전달을 억제하고 하류 신호 전달을 감소시키는 것으로 나타났습니다(Philip et al, 2012). 그러나 병원성 손상 이전에 증가된 수준의 코티솔은 강력한 염증 유발 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 조절 장애 수준이 염증 발병을 촉진함을 시사합니다(Frank et al, 2010; Sorrells et al, 2009). 면역 반응을 강화하는 데 있어서 코티솔의 역할과 일관되게, 글루코코르티코이드는 최근 NLRP3inflammasome의 중요한 신호 분자를 상향 조절하고 이러한 방식으로 세포를 ATP 유도된 염증 유발 반응에 민감하게 만드는 것으로 나타났습니다(Busillo et al, 2011).

스트레스, 코르티솔 및 질병

만성 스트레스는 질병의 위험 요인으로 널리 받아들여지고 있습니다(Cohen et al, 2007). 만성 스트레스가 GCR의 상향 조절을 유도한다는 것이 여러 연구에서 입증되었습니다(Cole, 2008; Miller et al, 2002; Stark et al, 2001). 특히, 스트레스는 일주기 리듬의 붕괴를 통해 암 위험과 관련이 있으며, 야간 교대근무자에게서 유방암과 대장암 발병률이 증가한다는 증거가 있습니다(Schernhammer et al, 2003; Sephton et al, 2000). 추가적으로, 코티솔은 종양 전이를 촉진하는 VEGF 유발 혈관신생을 증가시키는 것으로 나타났습니다(Lutgendorf et al, 2003). 더욱이, GCR 유전자의 돌연변이는 류마티스 관절염과 관련이 있습니다(Donn et al, 2007).

암 치료의 코티솔

글루코코르티코이드는 합성 글루코코르티코이드인 덱사메타손의 개발과 함께 수년 동안 조혈 악성 암 치료에 사용되어 왔습니다. 덱사메타손은 다발성 골수종, 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 림프종을 포함한 여러 암의 치료를 위해 세포사멸을 촉진하기 위해 화학요법과 함께 임상에서 일상적으로 사용됩니다(Kufe et al, 2003). 그러나 종양 형성을 유도하거나 억제하는 데 있어 글루코코르티코이드의 역할은 여전히 ​​논란의 여지가 있으며 적어도 부분적으로는 암 유형에 따라 다릅니다. 전반적으로, 조절되지 않은 코티솔 수치와 신호 전달은 발병 및 종양 발생을 유발하며 면역 반응에 해로운 영향을 미치지 않으면서 항상성 기능을 유지하도록 조절되어야 합니다.
12th Aug 2024 Sana Riaz

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