건강과 질병에서 IL-18의 역할

건강과 질병에서 IL-18의 역할

IL-18 탐구: 염증과 질병의 주요 사이토카인.

주요 시사점:

전염증성 사이토카인인 IL-18은 면역 반응, 특히 제2형 인터페론 유도 및 대식세포 활성화에 중추적인 역할을 합니다.
이는 비활성 형태로 생성되고 카스파제-1에 의해 활성화되어 IL-18 수용체를 통해 신호를 보내 염증을 유발합니다.
IL-18의 조절에는 IL-18 결합 단백질(IL-18BP)과 IL-37이 포함되며, 이는 IL-18의 활성을 조절하고 과도한 염증을 예방합니다.
T 세포 분화와 NK 세포 세포 독성에 기여하여 다양한 면역 기능에 영향을 미칩니다.
IL-18은 크론병 및 패혈증을 포함한 여러 질병과 관련되어 있어 이러한 질병에 대한 잠재적인 바이오마커가 됩니다.

IL-18 개요

인간의 염색체 11에 위치한 인터루킨-18(IL-18)은 1989년에 처음 기술된 24 kDa 폴리펩티드를 코딩하며, II형 인터페론(IFNg) 분비를 유도하는 염증성 사이토카인입니다(Dinarello et al, 2013; Tomura 등, 1998; Nakamura 등, 1989). 1995년에 IL-18의 첫 번째 복제가 이루어졌으며 IFNg 유도 인자에서 IL-18로 이름이 변경되었습니다. 이를 통해 인간 IL-1과 IL-1과 유사한 것으로 밝혀진 구조에 대한 추가 분석이 가능해졌습니다. 18과 IL-1b는 b-주름 구조를 공유하고 동일한 신호 전달 경로를 활용합니다(Tsutsui et al, 1997; Okamura et al, 1995). IL-1과 함께 IL-18은 염증 반응의 핵심 매개체인 것으로 밝혀졌습니다. 추가로, IL-18은 대식세포 활성화 유도(Giacomini et al, 2001), Th1CD4+ T 세포의 성숙(Xu et al, 2000), 혈관신생 촉진(Park et al, 2001) 및 세포 감작을 포함한 여러 다른 기능을 가지고 있습니다. 강력한 사멸 수용체 작용제인 Fas 리간드(FasL)(Hashimoto et al, 1999)의 림프구 특이적 발현을 증가시켜 세포사멸을 유도합니다.

IL-18 신호

IL-1b와 IL-18 사이의 주요 유사점 중 하나는 세포질에서 IL-18의 카스파제-1 매개 절단으로 IL-18의 활성 18 kDa 형태를 렌더링한다는 것입니다(Ghayur et al, 1997). IL-18은 또한 카스파제-1과 인플라마솜 활성화에 의해 유도되는 세포 사멸의 한 형태인 파이롭토시스(pyroptosis)를 통해 세포에서 방출될 수 있습니다. 세포외 IL-18은 IL-18 수용체의 막성 α-쇄에 결합하여 복합체를 형성하지만, 이 결합은 상대적으로 낮은 친화력으로 발생합니다. IL-18과 IL-18 수용체의 b-사슬을 연결하면 더 높은 친화력 결합이 발생하여 IL-18, IL-18Ra 및 IL-18Rb의 이종이량체 복합체를 형성하며, 이는 세포내 신호 전달을 유도합니다(Hoshino et al, 1999; Torigoe et al, 1997). IL-18Ra의 발현은 어디에나 존재하지만, IL-18Rb 발현은 더 제한적이며 주로 T 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 내피 세포의 일부 하위 집합에 사용됩니다(Gerdes et al, 2002). 수용체 활성화 시 Toll-IL-1 수용체(TIR) ​​도메인 단백질은 막에서 복합체를 형성하고 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 1,2 및 4(IRAK 1,2 및 4)와 종양 괴사 인자 수용체를 통한 하류 신호 전달 관련 인자 6(TRAF6), 그리고 NF-kB의 세포질 억제 성분의 후속 분해로 인해 NF-kB가 핵으로 전이되어 활성화됩니다(Akira, 2000; Adachi et al, 1998). IL-18은 또한 STAT3에 신호를 보내 인산화를 유도하고 MAPK 신호 전달의 유도를 중재할 수도 있습니다(Wyman et al, 2002; Kalina et al, 2000).

IL-18의 규제

IL-18 결합 단백질(IL-18BP)은 구성적으로 분비되는 분자로, 이름에서 알 수 있듯이 IL-18에 결합하여 중화하여 IL-18과 IL-18R의 결찰을 방지하여 IFNg 유도를 하향 조절합니다. 따라서 IL-18BP는 면역 체계의 Th1 반응을 조절하며 감염성 병원체에서 환자 혈청의 IL-18BP 수준은 IL-18의 염증 유발 효과를 중화하기에 충분하지 않습니다 (Novik et al, 2001). IL-18BP 전사는 IFNg의 제어하에 있으므로 음성 피드백 루프에서 작용하여 IL-18 신호 전달을 조절합니다 (Muhl ​​et al, 2000).
또한, IL-37은 IL-18Rb가 아닌 IL-18Ra에 결합하여 선천성 면역 반응의 억제제 역할을 하는 분비된 사이토카인으로, 수용체 결합을 위해 IL-18과 효과적으로 경쟁합니다(Nold et al, 2010). IL-37의 작용 메커니즘은 IL-37이 IL-18Ra 및 IL-1R8(SIGGR로도 알려짐)을 포함하는 복합체에 결합하여 항염증 반응을 유도함으로써 IL-37의 효과와 싸우는 것으로 입증되었습니다. 18(리 외, 2015). 흥미롭게도 IL-18BP는 IL-37에도 결합하여 항염증 효과를 제한합니다(Banda et al, 2003).

IL-18의 다양한 생물학적 기능

IL-18의 독특한 특징은 T 세포의 분화와 성숙에 있어서의 역할입니다. IL-18은 동료 사이토카인 IL-12와 결합하여 CD4+ 및 CD8+ 단일 양성 T 세포뿐만 아니라 자연 살해(NK) 세포 및 대식세포에서 IFNg 생산을 유도합니다(Nakanishi et al, 2001; Munder et al, 1998). IFNg 생산은 동시 IL-18 – STAT4의 의존적 자극 및 IL-12 – NF-kB의 의존적 자극을 통해 발생합니다(Nakanishi et al, 2001). IL-12가 없는 경우 IL-18은 IFNg를 유도하지 않고 대신 Th2 세포에서 T 세포의 분화를 촉진합니다(Yoshimoto et al, 2000). IL-18은 Th17 T 세포 분화를 부정적으로 조절할 수 있지만(Hitzler et al, 2012), 현재까지 문헌 전반에 걸쳐 이 특정 역할은 불분명합니다.
더욱이, IL-18은 FasL 의존적 방식으로 NK 세포의 세포독성을 유도한다(Tsutsui et al, 1996). FasL을 상향 조절하는 IL-18의 능력은 발열과 같은 심각한 병원성 상태를 중재할 수 있습니다(Gatti et al, 2002). IL-18의 IFNg 중심 기능 외에도 산화질소 합성의 증가, 세포 부착 분자의 증가 및 케모카인의 수준 증가는 모두 IL-18 자극에 대한 반응으로 설명됩니다(Morel et al, 2001; Kohka et al, 1998).

IL-18의 발병기전

IL-18은 크론병, 염증성 장질환, 인플루엔자 바이러스 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 다중 감염성, 대사성 또는 염증성 질환에서 역할을 하는 것으로 확인되었습니다(Imaoka et al, 2008; Naftali et al, 2007) Saraneva et al, 1998). 또한, 수술 후 환자의 IL-18 수치 증가는 패혈증 발병을 나타냅니다(Emmanuilidis et al, 2002). 장의 항상성 상태에서 IL-18은 내피 세포에 의해 생성되어 건강한 미생물군의 유지를 촉진합니다. 그러나 병원체에 의해 유발된 대식세포로부터의 IL-18 분비는 염증성 장 질환에서 장 장벽이 파괴될 때 발생하며 강력한 염증 유발 반응을 시작합니다(Lissner et al, 2015). IL-18은 다양한 생리학적 기능을 갖고 있기 때문에 IL-18을 치료제로 사용하는 것은 현재 제한적이지만 다양한 병원체에 대한 유효한 바이오마커임이 입증되었습니다.

사이토카인 자원

> IL-1
> IL-6
> IL-8
> IL-10
> IL-18
> IL-33
> IL-36
> BDNF
> HMGB1
> ICAM-1
> IFN-γ
> VEGF
> TNFα
> TGF-β

참고자료

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