인터루킨 8 시그널링

인터루킨 8 (IL-8), 또한CXCL8로 알려진, 주화성(走化性) 을 촉진하고 과산화수소와 과산화수소 (H202) 의 생산을 유도 할 수있는 작은 분자로 30여 년에 걸쳐 발견되었다 (슈로더 외, 1987, 요시무라 외, 1987). IL-8은 이제면역체계의 세포에 의해 분비되는 작은 화학 유인 물질 인 화학 물질로 인식되고 있습니다.케모카인 는 적분 발현을 유도하고 주로 감염 부위에 백혈구를 유인시킵니다.(Moser et al, 2013, 콘스탄틴 외, 2000) 는 훨씬 더 다양하다는 것이 발견되었습니다. 현재까지 44 개의 케모카인 수용체와 23 개의 케모카인 수용체가 확인되었습니다 (노미야마 외, 2013). 구조적으로 IL-8은 CXCL 가족 구성원 (오펜하임 등, 1991) 으로 분류하는 두 개의 N 터미널 시스테인 모티프를 포함합니다. 이 시스테인 모티프는 IL-8의 멤브레인 수용체 CXCR1과CXCR2(허버트 외, 1991) 에 대한 특정 결합에 필수적인 아미노산으로 분리됩니다. CXCR1과 CXCR2의 분류는 내피 및 상피 세포뿐만 아니라 섬유 아세포 및 호중구를 포함한 여러 세포 유형에 대한 발현을 결정했습니다 (Sturm 외, 2005; Schonbeck 외, 1995). IL-8은 주로대 식세포, 상피 세포 및 내피 세포에 의해 생산되고, 호중구를 대상으로 세포 이동에 중요한 역할을합니다 (Klezovitch 등, 2001; 슈에르 - 말리, 1994, Bickel, 1993).

IL-8은 CCXCR1에 IL-8의 결찰과 함께, CXCR1에 대한 IL-8의 큰 친 화성을 가진 세포 표면 수용체 CXCR1과 CXCR2에 결합 할 수 화학 신호 하류 유도합니다 (해먼드 외, 1995). IL-8을 CXCR1 또는 CXCR2에 결합하면 질식 변화를 유발하고 세포질 G 결합 단백질 서브 유닛, Ga 및 Gbg의 해리에 이르게하여 미토겐 관련 단백질 키나아제를 포함한 신호 경로의 다양한 활성화를 촉진합니다 (MAPK), 인지질 - 이노시톨 3 '키나제/AKT (PI3K/Akt), 포스 포 리파아제 C/단백질 키나아제C (PLC/PKC) 경로 (우 외, 1993). MAPK 신호는 프로염증성유전자뿐만 아니라 세포 증식 및 생존을 촉진하는 여러 유전자의 전사를 유도합니다. IL-8 — MAPK 및 PI3K 모두를 유도하여 화학택시를 매개하는 중요한 분자인 Mac-1 및 적분자와 같은 접착 분자의 유도를 용이하게 합니다 (다카미 외, 2002). 또한, 제 2 메신저 분자 3,4,5-이노시톨 삼인산 (IP3) 의 생산은 호중구의 탈과립 화에서 절정 소내 세망 저장소에서 세포 내 칼슘의 방출에 이르게, 항균, 세포 독성분자 (파우슈와 보레고르, 2003). 전반적으로 IL-8은 일련의 복잡한 신호 과정과 접착 분자 분자의 분비를 통해 호중구를 모집하여 화학택시를 유도합니다. IL-8의 전사는TnFALPS, IL-1 또는 바이러스 감염 (레너드와 도시무라, 1990) 에 의해 자극에 의해 유도됩니다.

IL-8의 상승 된 수치가 염증성 장 질환 (Daig et al, 1996; 하라다 외, 1996) 과 같은 여러염증성질환의 병원균에 기여한다는 것이 오랫동안 입증되었습니다. 만성 염증성 병인 동안, IL-8의 증가 된 수준과 동시에 호중구의 침투 증가가 주목됩니다. NF-KB의활성화의 억제를 통해 IL-8 생산을 목표로 장 상피 세포에서 IL-8 전사 감소 위장관 염증 (Jobin 외, 1998) 로 이어집니다. 또한 IL-8은 악성 종양, 혈관 신생 및 세포 침입을 유도합니다. 시험 관내 실험은 결장암 세포주에서 IL-8의 과발현이 세포 증식, 혈관 형성 및 이동을 촉진한다는 것을 보여 주었습니다. (Ning 외, 2011). 최근 연구에 따르면 IL-8 및IL-6신호 시너지 효과 세포 마이그레이션을 강화하고 유방암 감소 전이성 표현형으로 이어지는 IL-8 및 IL-6 모두의 이중 억제와 전이를 촉진시킵니다 (Jayatilaka 외, 2016). IL-8의 높은 수준은 화학 요법에 대한 반응이 좋지 않고 IL-8 수준을 낮추는 것과 관련이 있습니다. 간세포 암종의 화학 저항성을 감소시켰습니다 (Park et al, 2014). 흥미롭게도 CXCR1과 CXCR2는 중추 신경계의 면역 세포에서 확인되었습니다. 성상 세포와 미생물뿐만 아니라 뉴런도 확이되었습니다. (Goczalik et al, 2008; 플린 외, 2003). 최근, 미생물 및 성상 세포의 활성화는알츠하이머 병병리 (리우 외, 2014) 에 연루 된 B 아밀로이드 병원균에 반응하여CNS로 화학 유발 호중구의 침투를 용이하게합니다.

IL-8 억제는 유망한 결과를 산출하는 치료 대상으로 탐구되었습니다 (쉰케 외, 2015). IL-8을 중화시키기 위한 단클론 항체의 사용은 IL-8 — 염증성 병원균에서 유발되는 해로운 영향을 감소시키는 것으로 입증되었습니다 (Skov et al, 2008). IL-8 수용체를 대상으로 하는 것은 또 다른 접근법이며, 특히 IL-8의 유해한 영향을 제거하기 위해서는 CXCR1과 CXCR2를 모두 억제해야 합니다. 흑색종, 유방암, 결장암에 대한 긍정적 인 항종양 결과를 보인 레퍼탁신 (이탈리아 돔페), SCH479833 (머크) 등 여러 가지 소분자 억제제가 개발되었습니다 (닝외, 2012년, 제네스티어 외, 2010, 싱에 외, 2009). IL-8을 포함한 많은사이토카인의 다 항성 성질로 인해 신호 억제제를 개발할 때주의하는 것이 중요합니다. IL-8 — 유도된 호중구의 침입은 면역 감시의 항상성 부분이기 때문에 IL-8 억제제의 효과를 신중하게 모니터링하고 균형을 유지해야 합니다.

그림 1: IL-8 신호. IL-8은 멤브레인의 CXCR1 또는 CXCR2 중 하나에 세포 외로 바인딩합니다. 이것은 CCXCR1 및 CXCR2 수용체에 세포 내 결합 된 G 단백질 서브 유닛 인 Gα 및 Gβγ의 형질적 변화를 유도합니다. 구조적 변화는 수용체 복합체로부터 이들 G 단백질 서브 유닛이 해리되어 하류 시그널링을 활성화시킵니다. Gα 서브 유닛은 순환 AMP (캠프) 와 Camp를 생성하여 단백질 키나아제 A (PKA) 를 활성화시킵니다. Gβγ 서브 유닛은 인지질을 활성화시켜 Inositol 3,4,5-삼인산 (IP3) 을 생성하는데, 이는 소포체 세망 및 탈과립 화로부터 칼슘의 방출을 매개하며, PKC를 통해 MAPK 활성화를 활성화시키는 디아실 글리세롤 (DAG) 을 생성합니다.