IL-10 신호 및 조절

IL-10 신호 및 조절

면역 반응 조절의 중요한 측면인 인터루킨-10(IL-10) 신호 전달 및 조절의 복잡성과 암 발생 및 치료에서 인터루킨-10의 이중 역할을 살펴보세요.

주요 시사점:

인터루킨-10(IL-10)은 많은 면역 세포에서 발현되는 항염증 사이토카인입니다.
IL-10은 JAK/STAT 경로를 통해 신호를 보내 염증과 면역 반응을 조절합니다.
이는 암에서 종양 발달을 억제하고 촉진하는 두 가지 역할을 합니다.
TIL, MHC-II 하향조절 및 STAT3 인산화에 대한 IL-10의 효과는 암 면역의 핵심입니다.
IL-10 또는 그 수용체를 표적으로 하는 치료 전략은 가능성을 보여 주지만 잠재적인 부작용으로 인해 신중한 고려가 필요합니다.

IL-10 개요

17-20 kDa 동종이량체 당단백질인 인터루킨-10(IL-10)은 원래 T 헬퍼 2(Th2) 세포에서 확인되었으며 나중에 T 세포를 포함한 거의 모든 면역 세포에서 발현되는 것으로 밝혀진 항염증 사이토카인입니다. , B 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 과립구, 그리고 또한 상피 세포에 의해(Sabat et al, 2010; Jung et al, 2004). IL-10은 강력한 항염증 매개체이며 숙주에 대한 염증 유발 손상을 제한함으로써 염증 관련 병리를 예방하는 데 필수적인 역할을 합니다(Kuhn et al, 1993).

IL-10 신호 및 규제

IL-10은 IFN 계열 수용체의 구성원인 막 결합 수용체 IL-10R에 결합합니다. IL-10R은 a 및 a b 서브유닛이라는 2개의 서브유닛을 갖고 있으며, 여기서 b 서브유닛은 도처에서 발현되고 a 서브유닛은 단핵구 및 대식세포에서 고도로 발현됩니다(Gasche et al, 2003). IL-10은 IL-10R에 연결한 후 JAK/STAT 경로를 통해 신호를 보냅니다. 세포질 티로신 키나제인 Janus Kinase 1(Jak1)과 티로신 키나제 2(Tyk2)는 IL-10R의 세포질 도메인을 인산화하여 전사 단백질(STAT)의 여러 신호 변환기 및 활성화 인자(주로 STAT1, STAT3 및 STAT5)와의 상호 작용을 유도합니다. STAT1의 후속 핵 전좌(Finbloom and Winestock, 1995). IL-10 신호전달은 세포질에서 JAK/STAT 및 MAPK 신호전달 경로를 표적으로 삼아 억제하는 사이토카인 3 억제인자(SOCS3)와 항-아폽토시스와 같은 전염증성 억제와 관련된 여러 유전자를 상향 조절하는 여러 전사 인자의 활성화를 유도합니다. Bcl-2 및 Bim과 같은 유전자(Verma et al, 2016; Niss et al, 2015; Weber-Nordt et al, 1996; Taga et al, 1994). 추가적으로, 전염증성 사이토카인 IL-6은 IL-10 신호전달과 경쟁하여 STAT3를 탈인산화하고 강력한 전염증성 반응을 유도하는 하류 신호전달을 유도합니다. 그러나 IL-6의 효과는 IL-6의 효과보다 일시적입니다. 10(Braun 외, 2013; Niemand 외, 2003).
Il-10은 주로 선천성 면역 반응 세포에서 설명되는 Toll 유사 수용체 2 및 4(TLR2 및 TLR4) 활성화에 반응하여 유도될 수 있습니다. 수지상 세포 및 대식세포(Siewe et al, 2006; McGuirk et al, 2002). 최적의 TLR 유도 IL-10 생산에는 세포질 TLR 어댑터 단백질 골수 분화 일차 반응 유전자(MyD88)와 TIR 도메인 함유 어댑터 유도 인터페론-β(TRIF)가 모두 필요하며 이는 I형 인터페론인 NF-의 역할을 나타냅니다. IL-10 전사에서 카파 베타 및 미토겐 관련 단백질 키나제(MAPK)(Chang et al, 2007). 흥미롭게도, IL-10은 STAT3의 IL-10 의존적 유도에 의해 촉진되는 자가분비 양성 피드백 루프에서 그 자신의 신호전달을 유도할 수 있습니다(Moore et al, 2001). 또한 연구에 따르면 microRNA miR106a가 IL-10 분해를 조절할 수 있음이 입증되었습니다(Sharma et al, 2009).

암에서 IL-10의 역할

급성 염증은 기능상 보호 효과가 있는 반면, 만성 염증은 암 예후에 대한 바이오마커로 조사된 여러 전염증 및 항염증 사이토카인과 함께 여러 질병의 진행과 관련된 조절되지 않은 세포 반응을 초래한다는 것이 오랫동안 확립되어 왔습니다. IL-10은 또 다른 항염증성 사이토카인 전환 성장 인자 베타(TGFb)(Feagins, 2010)와 함께 종양으로의 면역 세포 침입과 관련이 있으며, IL-10의 혈청 수준은 암에서 나쁜 예후를 예측하는 것으로 나타났습니다. 환자(Lech-Maranda et al, 2006)인 반면, 종양 발생과 밀접하게 연관된 전 염증성 요인은 TNFα(Bates and Mercurio, 2003) 및 IL-6(Matsumoto et al, 2010)입니다. IL-10은 암 진행에서 이중 역할을 합니다. IL-10은 NF-Kappa 베타 활성화를 억제할 수 있으므로 전염증성 사이토카인의 전사를 제한하고 종양 발달을 예방합니다(Lin and Karin, 2007; Schotelius et al, 1999). 또한 생쥐의 Il-10 결핍은 인간의 과민성 대장 증후군과 관련된 CRC를 표현형적으로 반영하는 대장암(CRC)의 발병으로 이어집니다(Sturlan et al, 2011). 반대로, 종양 침윤 림프구에 의해 생성된 IL-10 수준의 증가 (TIL)은 여러 악성 암 사례에서 확인되었습니다 (Santin et al, 2001; Ortegal et al, 2000). IL-10 신호전달은 STAT3의 지속적인 인산화를 초래하여 만성 염증을 억제하므로 '외부' 암세포에 대한 면역 반응을 억제하여 암세포가 보호를 피할 수 있도록 함으로써 전종양 형성 반응을 나타낼 수 있습니다. 면역 감시 및 종양 면역 침입 허용 (Hamidullah et al, 2012) 및 상향 조절 된 항 세포 사멸 Bcl-2 단백질 (Sredni et al, 2004; Alas et al, 2001). IL-10은 대식세포와 수지상 세포에서 MHC-II 분자를 하향 조절하여 면역 억제 효과를 발휘하여 항원 제시를 감소시키는 것으로 입증되었습니다(Hamidullah et al, 2012).

면역치료 전략으로 IL-10을 표적으로 삼음

IL-10 수용체 연결을 효과적으로 차단하는 항-10 수용체 항체를 공동 치료 전략으로 사용하면 생쥐에서 강력한 항종양 활성이 나타납니다(Vicari et al, 2002). 항-10 수용체 항체는 또한 바이러스 감염에 반응하여 성공적이었습니다(Ejranes et al, 2006).
그러나 il-10이 결핍된 생쥐는 자발적으로 장 염증과 간 면역병리를 발생시키므로(Gaddi et al, 2012; Oakley et al, 2008), IL-10을 사용한 치료제 개발에는 많은 주의가 필요합니다. IL-10R을 표적으로 하는 펩타이드의 반감기를 단축하면 IL-10 신호 전달을 억제함으로써 유발되는 부작용 중 일부를 제한할 수 있습니다.
그림 1: IL-10 신호 전달: IL10은 동종이량체 막 수용체 IL-10R과 결합하여 세포질에서 티로신 키나제 JAK1 및 Tyr2와 결합하고, 이후 STAT1 하류에 신호를 보내 STAT1 인산화를 유도합니다. 인산화된 STAT1의 핵 전위는 JAK1 활성화 및 NF-Kappa Beta에 대한 MAPK 신호 전달을 제한하기 위해 부정적인 피드백을 제공하는 SOCS3과 같은 여러 항세포사멸 및 면역억제 유전자의 전사를 상향 조절합니다.

사이토카인 자원

> IL-1

> IL-6

> IL-8

> IL-10

> IL-18

> IL-33

> IL-36

> BDNF

> HMGB1

> ICAM-1

> IFN-γ

> VEGF

> TNFα

> TGF-β

참고자료

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13th Aug 2024 Sana Riaz

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