죽상동맥경화증의 바이오마커 및 염증 마커

죽상동맥경화증의 바이오마커 및 염증 마커

죽상동맥경화증은 복합 염증성 질환이기 때문에 치주질환, 자가면역질환(예: 당뇨병, RA, SLE)과 같은 죽상동맥경화증 관련 질환의 바이오마커뿐만 아니라 질병의 진행에 기여하는 영향력 있는 바이오마커가 많이 있습니다. 바이오마커는 생물학적, 병리학적 과정 및 약리학적 반응을 평가하기 위해 측정되는 단백질, DNA 및 mRNA일 수 있습니다. 바이오마커는 질병 단계에 따라 초기, 예측 및 예후 바이오마커로 분류될 수 있습니다(Huang et al., 2010).
질병에 대한 바이오마커를 식별하고 치료 목표를 찾는 것은 연구 및 치료와 전반적인 인구 사망률 및 질병률에 매우 중요합니다(Uno 및 Nicholls, 2010). 증상을 나타내기까지 수십 년이 걸릴 수 있는 죽상동맥경화증과 같은 진행성 질병의 바이오마커를 조사하는 좋은 접근 방식은 질병의 여러 단계와 관련된 별도의 마커를 식별하는 것입니다. 그러나 진행 중인 연구에서는 특히 다음과 같은 프로 및 항염증 매개체 중 일부에 중점을 두었습니다. 앞서 논의한 바와 같이 죽상경화증 관련 세포: EC, SMC 및 대식세포는 모두 중요한 바이오마커의 생산자입니다.

항염증성 사이토카인: 인터루킨 10(IL-10)

IL-10은 IFN-감마, TNF-알파, GM-CSF의 발현 및 T 세포의 증식을 억제하는 다발성 항염증성 림포카인으로 분류됩니다. 면역 체계가 완전히 기능하려면 전신 순환에 염증 유발 분자와 항염증 분자의 균형이 있어야 합니다. IL-10 결핍은 RA, SLE(Pyo et al., 2003) 및 UAS를 포함한 염증과 관련된 수많은 질병에서 보고되었으며, 환자는 혈청 내 TNF-α와 IL-10 수준의 불균형을 나타냅니다(Waehre et al., 2002 ). 죽상동맥경화증에서 IL-10 결핍은 Th1 사이토카인 생산을 억제하고(Fiorentino et al., 1991), 지방 줄무늬 형성과 단백질 분해 및 응고 활성을 증가시키고(Caligiuri et al., 2003), CC 케모카인 생성을 감소시켜 다음을 초래합니다. 백혈구 원점 복귀 및 하향은 ICAM-1을 조절합니다. 또한 MMP 생성을 감소시켜 플라크 불안정화 예방에도 기여합니다. 그러나 죽상경화증과 관련된 다른 사이토카인과 마찬가지로 환자의 혈청 IL-10 수준은 연구와 질병 유형에 따라 다릅니다(Stenvinkel et al., 2005). IL-10은 IL-12와 교차 조절 역할을 하며 IL-12의 oxLDL 유도 방출을 억제합니다(Uyemura et al., 1996).

주로 전염증성 사이토카인: 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)

TNF-알파는 다발성 전염증성 사이토카인이며 주로 단핵구와 대식세포에 의해 수출됩니다. TNF 수용체(TNFR)를 통한 TNF 신호(Fragoso et al., 2013), TNFR은 내피 세포에서 발견되며 궁극적으로 세포 생존, 증식, 염증 및 면역 조절을 담당하는 NF-Kappa Beta를 활성화합니다. 많은 염증성 마커 유전자는 NF-kappa 베타 프로모터 영역으로 구성되어 있으므로 단백질 발현이 TNF-α에 의해 조절된다면 이는 전염증성 마커로 간주될 수 있습니다. 이는 죽종 형성의 모든 단계, 즉 개시, 발생, 감수성, 중증도 및 치료에 대한 반응에 관여합니다(Fragoso et al., 2013). TNF-α는 케모카인(IL-6, CRP) 및 사이토카인의 생성, 접착 분자(ICAM-1, VCAM-1)의 발현, 백혈구 동원, 평활근 세포 증식 및 지질 대사 유도(HDL 감소)에 관여합니다. 활동)(Bruunsgaard et al., 2000). TNF-α 농도는 상응하는 혈청 샘플에서보다 죽상경화성 대동맥의 내막 비후에서 200배 더 높습니다(Rus and Vlaicu, 1991). 1년 동안 항-TNF-α로 치료받은 RA 및 AS 환자를 대상으로 실시한 연구에서는 대동맥 경직이 크게 감소했습니다(Angel et al., 2012).

인터페론 감마(IFN-γ)

IFN-γ는 유일한 유형 II 인터페론이고, 유형 I 인터페론에는 α, β 및 δ가 포함됩니다. IFN-감마를 생성하는 세포에는 활성화된 T 림프구(CD4+ Th1 세포), 자연 살해 세포, 단핵구/대식세포, 수지상 세포 및 B 세포가 포함됩니다. 항원 제시 세포에 의해 방출된 사이토카인 IL-12 및 IL-18은 이들 세포로부터 IFN-γ 분비를 활성화합니다. IFN-감마에는 여러 가지 동맥경화 유발 역할이 있습니다. IFN-감마 신호전달은 T 세포, 대식세포 및 NK 세포와 같은 면역 세포, 클래스 I 및 II 주조직적합성 복합체(MHC) 분자, 사이토카인 생산 및 병변 부위에서 접착 분자 및 케모카인의 발현 증가를 활성화합니다. (Harvey와 Ramji, 2005, Tenger 외, 2005). IFN-감마는 전염증성 사이토카인으로 알려져 있지만 죽상동맥경화증에서 전염증성 및 항염증성 역할을 모두 수행할 가능성이 높습니다(Muhl ​​and Pfeilschifter, 2003). IFN-감마는 전 염증성 사이토카인으로서 죽상동맥경화증의 여러 단계, 즉 거품 세포 형성, 면역 반응 및 플라크 발생에 관여합니다(McLaren et al., 2009). 이 사이토카인에만 초점을 맞춘 치료법은 죽종 발병 예방에 막대한 잠재력을 가지고 있으며, 가용성 IFN-γR을 코딩하는 플라스미드에 의한 IFN-감마 중화를 입증하는 연구는 마우스 모델에서 병변 진행을 감소시켰습니다(Gotsman and Lictman, 2007).

인터루킨 6(IL-6)

IL-6은 단핵구/대식세포, 지방 조직 및 내피 세포에 의해 생산되는 당단백질입니다. IL-6은 SMC 증식, 대식세포로부터의 MCP-1 분비 및 EC에서의 ICAM-1 발현을 자극합니다. 증가된 IL-6 혈장 농도는 불안정 협심증의 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다(Koenig and Khuseyinova, 2007). 경동맥 및 관상동맥 환자에서 IL-6은 대조군보다 유의하게 더 높은 발현 수준을 나타냈고 총경동맥의 내강 직경과 상관관계가 있었으며 유용한 바이오마커로 간주되었습니다(Larsson et al., 2005). IL-6 및 IL-8은 정상 동맥벽보다 섬유성 플라크에서 상당히 높은 수준을 나타냈습니다(Rus et al., 1996).

인터루킨 2(IL-2)

IL-2는 IL-4, IL-6, TNF-알파 및 그 자체를 포함한 여러 유도인자를 갖는 알려진 혈관신생 인자입니다. 관상동맥질환(CAD)과 안정형 협심증(SA) 환자에서는 증가하는 것으로 나타났으나 급성 관상동맥 증후군(ACS)에서는 증가하지 않는 것으로 나타났습니다(Ozeren et al., 2003). Frostegard 등의 경동맥 내막 절제술에 대한 연구에서 프로 및 항염증 사이토카인의 불균형은 상당히 달랐으며 IL-2 및 IFN-감마는 플라크의 30~50%에 존재했습니다(Frostegard 등, 1999).

과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF)

GM-CSF는 전구 세포를 성숙한 과립구 및 대식세포로의 분화와 DC의 증식을 담당하는 사이토카인입니다(Alberts-Grill et al., 2013). 이는 염증 개시의 손상 단계에 대한 반응의 핵심 중재자입니다. 단백질 및 mRNA 연구를 통해 질병이 없는 동맥에서 GM-CSF가 존재하고 죽상동맥경화증이 있는 인간 관상 동맥에서 이의 상향 조절이 확인되었습니다(Plenz et al., 1997). 질병이 있는 동맥에서 GM-CSF의 발현은 내피 세포에 의한 사이토카인 방출을 유도하는 oxLDL의 과도한 양으로 인해 발생할 수 있습니다. 과립구와 대식세포를 조절하는 GM-CSF의 능력은 플라크 진행에 기여합니다(Shaposhnik et al., 2007).

인터루킨 1 베타(IL-1β)

IL-1 계열 중에서 IL-1 베타는 인간에서 순환하는 가장 우세한 이소형입니다. 혈관 세포는 IL-1β 신호 전달을 생성하고 표적이 될 수 있습니다. IL-1β는 IL-1RI(수용체)에 결합하여 MAPK 경로를 통해 신호를 보내고 TF 및 NF-κβ를 활성화하여 염증 유발 유전자 발현을 유발합니다(Chamberlain et al., 2006). 죽상경화증에서 IL-1β는 질병의 모든 단계에서 중요한 기여자로 간주됩니다. 이는 접착 분자 발현, 혈관 투과성 및 SMC 증식을 증가시킵니다(Apostolakis et al., 2008).

인터루킨 12p70(IL-12p70)

IL-12는 Th1 및 Th2 세포 반응의 중요한 조절자입니다. 이는 활성화된 단핵구에 의해 생산되며 T 세포 성장 인자입니다. IL-12 발현은 oxLDL에 의한 단핵구 활성화에 의해 시작될 수 있지만 최소 변형(MM)-LDL은 아닙니다. IL-12 p40 mRNA와 IL-12 p70 단백질은 죽종에서 풍부하게 발견되었습니다(Uyemura et al., 1996).
Il-18은 IL-1β와 함께 IL-1 계열의 구성원입니다. 단핵구/대식세포, T 및 B 세포, 수지상 세포 및 상피 세포와 같은 광범위한 세포가 염증 유발성 IFN-γ 유도 사이토카인을 발현합니다(Apostolakis et al., 2008). IL-18 유전자는 염색체 11번: 위치 11q22.2-q22.3에서 발견됩니다(Okamura et al., 1995).
IL-18은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 피부 질환, 건선 및 아토피성 피부염과 같은 염증성 질환과 관련이 있습니다(Sims and Smith, 2010). 대부분의 사이토카인과 달리 IL-18은 자극제 없이 구성적으로 발현됩니다. 죽상경화증에서 IL-18은 많은 역할을 합니다. 이는 병변 발달 부위에서 만성 염증에 크게 기여하는 사이토카인 GM-CSF, TNF-α, IL-1β, IL-6 및 케모카인 IL-8을 유도합니다. 가장 많이 연구된 IL-18이 면역 세포에 미치는 영향은 Th1 세포에서 강력한 양의 IFN-γ를 자극하는 능력입니다. IL-12와 IL-18의 조합은 또한 더 넓은 범위의 세포, CD8+ T 세포, B 세포 및 NK 세포에서 IFN-γ를 생성합니다(Arend et al., 2008).
IL-18 연구는 죽상동맥경화성 병변에서 대식세포와 함께 국소화되는 IL-18의 존재를 보여 주었지만 건강한 동맥 부위에는 존재하지 않습니다. 마우스 모델에서 IL-18은 IFN-γ 방출을 통해 죽상경화증을 강화합니다(Whitman et al., 2002). 또한, 경동맥 및 대동맥 죽종에서 IL-18의 수치 증가는 플라크 불안정화 가능성의 증가와 상관관계가 있었습니다. 그러나 연구에서는 실험 모델에 따라 IL-18의 역할을 동맥경화 촉진제 또는 항동맥경화증으로 설명하는 상충되는 결과를 보여줍니다(Arend et al., 2008). IL-18은 IFN-γ와 함께 병변에서 CXCL16 발현을 높이는 데 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(Tenger et al., 2004). 대동맥 평활근 세포에서 CXCL16 의존성 ASMC 증식은 IL-18에 의해 매개됩니다(Chandrasekar, et al., 2005). 면역 세포 외에도 IL-18은 내피 세포 발현에도 영향을 미치며, IL-18은 접착 분자 ICAM-1 및 VCAM-1을 상향 조절합니다(Apostolakis et al., 2008).

인터루킨 18(IL-18)

Il-18은 IL-1β와 함께 IL-1 계열의 구성원입니다. 단핵구/대식세포, T 및 B 세포, 수지상 세포 및 상피 세포와 같은 광범위한 세포가 염증 유발성 IFN-γ 유도 사이토카인을 발현합니다(Apostolakis et al., 2008). IL-18 유전자는 염색체 11번: 위치 11q22.2-q22.3에서 발견됩니다(Okamura et al., 1995).
IL-18은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 피부 질환, 건선 및 아토피성 피부염과 같은 염증성 질환과 관련이 있습니다(Sims and Smith, 2010). 대부분의 사이토카인과 달리 IL-18은 자극제 없이 구성적으로 발현됩니다. 죽상경화증에서 IL-18은 많은 역할을 합니다. 이는 병변 발달 부위에서 만성 염증에 크게 기여하는 사이토카인 GM-CSF, TNF-α, IL-1β, IL-6 및 케모카인 IL-8을 유도합니다. 가장 많이 연구된 IL-18이 면역 세포에 미치는 영향은 Th1 세포에서 강력한 양의 IFN-γ를 자극하는 능력입니다. IL-12와 IL-18의 조합은 또한 더 넓은 범위의 세포, CD8+ T 세포, B 세포 및 NK 세포에서 IFN-γ를 생성합니다(Arend et al., 2008).
IL-18 연구는 죽상동맥경화성 병변에서 대식세포와 함께 국소화되는 IL-18의 존재를 보여 주었지만 건강한 동맥 부위에는 존재하지 않습니다. 마우스 모델에서 IL-18은 IFN-γ 방출을 통해 죽상경화증을 강화합니다(Whitman et al., 2002). 또한, 경동맥 및 대동맥 죽종에서 IL-18의 수치 증가는 플라크 불안정화 가능성의 증가와 상관관계가 있었습니다. 그러나 연구에서는 실험 모델에 따라 IL-18의 역할을 동맥경화 촉진제 또는 항동맥경화증으로 설명하는 상충되는 결과를 보여줍니다(Arend et al., 2008). IL-18은 IFN-γ와 함께 병변에서 CXCL16 발현을 높이는 데 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(Tenger et al., 2004). 대동맥 평활근 세포에서 CXCL16 의존성 ASMC 증식은 IL-18에 의해 매개됩니다(Chandrasekar, et al., 2005). 면역 세포 외에도 IL-18은 내피 세포 발현에도 영향을 미치며, IL-18은 접착 분자 ICAM-1 및 VCAM-1을 상향 조절합니다(Apostolakis et al., 2008).
20th Aug 2024 Sana Riaz

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