세포사멸(내인성 및 외인성 경로)

세포사멸(내인성 및 외인성 경로)

Assay Genie에서는 세포사멸에 대해 알아야 할 모든 것을 설명하는 포괄적인 가이드를 만들었습니다!

주요 시사점:

  1. 세포사멸은 조직 유지 및 질병 예방에 필수적인 프로그램화된 세포 사멸 과정입니다.
    괴사와 달리 세포사멸은 세포 수축, 핵 파괴, 막 파괴, 세포사멸체로의 단편화를 포함합니다.
    p53 경로, 내인성 및 외인성 경로, 카스파제 계통은 세포사멸의 핵심 메커니즘입니다.
    세포사멸 대 괴사: 세포사멸은 통제되고 자연적인 반면, 괴사는 통제되지 않고 해롭습니다.
    p53 경로: DNA 손상에 의해 활성화되며 Bax, Bak, Bad와 같은 단백질과 관련됩니다.
    내인성 세포사멸: 세포 스트레스에 의해 내부적으로 유발됩니다. 외부 신호에 의해 외부적입니다.
    카스파제: 기능별로 분류된 세포사멸 실행을 위한 중요한 효소입니다.

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아폽토시스란 무엇입니까?

아폽토시스(Apoptosis)는 세포의 아폽토시스 프로그램이 활성화될 때 발생하는 일종의 세포 사멸입니다. 이 프로그램은 세포의 DNA에 암호화되어 있는 일련의 명령입니다. 세포사멸이 촉발되면 세포는 일련의 변화를 거쳐 궁극적으로 세포사멸에 이르게 됩니다.
세포사멸과 관련된 변화:
세포가 수축하고 둥글게 된다.
세포의 핵이 여러 조각으로 분해됨
세포의 원형질막이 파괴됨
세포가 더 작은 조각으로 분해됩니다(세포사멸체).
아폽토시스
일단 세포사멸이 진행되면 되돌릴 수 없으며 세포를 저장할 수 없습니다. 세포사멸은 우리 몸에서 항상 일어나는 정상적인 과정입니다. 예를 들어, 오래되었거나 손상되었거나 불필요한 세포를 제거하는 역할을 합니다. 세포사멸은 또한 발달과 면역에 있어서 중요한 역할을 합니다.

세포 사멸과 괴사

세포 사멸과 괴사의 주요 차이점은 세포 사멸은 자연스럽고 통제 된 세포 사멸 과정이고 괴사는 통제되지 않은 세포 사멸 과정이라는 것입니다. 세포사멸은 건강한 조직의 발달과 유지에 중요한 반면, 괴사는 조직 손상을 초래합니다.
아폽토시스(Apoptosis)는 DNA 손상이나 바이러스 감염과 같은 다양한 자극에 반응하여 발생하는 프로그램된 세포 사멸의 한 유형입니다. 세포사멸은 세포 수축, 원형질막 팽창(수포로 알려짐), 염색질 응축 및 세포사멸체 형성을 포함한 여러 형태학적 변화를 특징으로 합니다.
반면 괴사는 독소 노출이나 감염과 같은 극심한 스트레스에 반응하여 발생하는 일종의 세포 사멸입니다. 괴사는 세포 부종, 막 파열, 염증 매개체 방출을 특징으로 합니다.

관련 자료

p53 세포사멸 경로

가장 중요한 종양 억제 단백질 중 하나인 p53은 암세포에서 자주 돌연변이가 발생하거나 소실됩니다. 이는 통제되지 않은 세포 성장과 결국 종양 형성으로 이어질 수 있습니다. p53은 또한 세포사멸, 즉 프로그램화된 세포 사멸에 중요한 역할을 합니다. DNA가 손상되면 p53이 활성화되어 세포사멸을 유발하여 손상된 세포가 분열하고 퍼지는 것을 방지합니다.
Bax, Bak 및 Bad를 포함하여 p53 매개 세포 사멸과 관련된 여러 신호 단백질이 있습니다. Bax와 Bak은 세포 사멸을 촉진하는 pro-apoptotic 단백질인 반면, Bad는 세포 사멸을 억제하는 anti-apoptotic 단백질입니다. DNA 손상이 발생하고 p53이 활성화되면 Bax와 Bak가 미토콘드리아로 모집되어 시토크롬 c의 방출을 유발합니다. 시토크롬 c는 세포 사멸로 이어지는 일련의 사건을 촉발합니다. Bad는 또한 p53에 의해 인산화되어 세포 사멸을 억제하는 것을 방지합니다.
요약하면, p53은 DNA 손상에 반응하여 세포사멸을 중재하는 데 중요한 역할을 합니다. p53 세포사멸 경로에는 Bax, Bak 및 Bad를 포함한 몇 가지 주요 신호 단백질이 포함됩니다. DNA 손상이 발생하면 p53은 이러한 단백질을 활성화하여 세포 사멸을 유발하고 손상된 세포가 퍼지는 것을 방지합니다.

세포사멸 관련 분석

내인성 세포 사멸과 외인성 세포 사멸

내인성 세포사멸은 종종 DNA 손상과 같은 세포 스트레스 요인에 반응하여 세포 내에서 시작되는 과정입니다. 반면, 외인성 세포사멸은 다른 세포의 외부 신호에 의해 촉발됩니다. 세포사멸은 세포의 항상성을 유지하고 암과 같은 질병의 발병을 예방하는 핵심 메커니즘입니다.
내인성 세포 사멸과 외인성 세포 사멸

외인성 세포사멸 경로

세포사멸의 외인성 경로는 사멸 수용체(예: Fas, TNF)를 활성화하는 세포외 신호에 의해 시작되거나 감염에 대한 선천적 면역 반응의 일부로 세포독성 림프구에서 Granzyme B 및 퍼포린이 방출되어 시작됩니다(Goping et al. , 2003). 사멸 수용체의 활성화는 세포질 어댑터 단백질(예: FADD, TRADD)의 올리고머화 및 모집을 유도하여 사멸 수용체 및 관련 어댑터 단백질로 구성된 DISC(사멸 유도 신호 복합체)의 조립을 촉진합니다. 프로카스파제-8(Ashkenazi et al., 1998).
외인성 세포사멸의 세포사멸 수용체
세포사멸의 외인성 경로는 종양괴사인자(TNF) 수용체 수퍼패밀리에 속하는 사멸 수용체(DR)에 의해 매개됩니다. 이 계열의 구성원에는 TNFR1, CD95/Fas, TRAIL-R1/DR4 및 TRAIL-R2/DR5가 포함됩니다(Itoh et al., 1991; Pan et al., 1997; Tartaglia et al., 1993). 이들 수용체는 일반적으로 동종삼량체 I형 막횡단 단백질로서 세포 표면에서 발현되며 시스테인이 풍부한 세포외 도메인의 존재를 특징으로 합니다(Ashkenazi and Dixit, 1998). 죽음 수용체는 또한 죽음 도메인(DD)이라고 불리는 약 80개의 아미노산으로 구성된 세포질 도메인을 함유하고 있으며, 이는 세포 표면에서 세포내 신호 전달 경로로 죽음 신호를 전달하는 데 중요한 역할을 합니다.
카스파제-8 매개 세포사멸
활성화 시 카스파제-8은 카스파제-3과 같은 추가 하류 이펙터 카스파제의 절단에 의해 세포사멸 신호를 전파할 수 있습니다(Medema et al., 1997; Murphy et al., 2004). 그러나 카스파제-8은 처리가 필요하지 않은 경우 카스파제-9와 유사한 방식으로 활성화될 수 있으며 카스파제-8은 이량체화에 의해 활성화되는 것으로 보고되었습니다(Boatright et al., 2003; Donepudi and Grutter, 2002).
일부 조건에서 카스파제-8은 하류 카스파제를 직접 활성화할 수 없으므로 CD95 수용체/리간드 복합체를 활용하는 두 가지 세포 유형이 설명되어 있습니다(Scaffidi et al., 1998). 제1형 세포라고 불리는 세포에서는 DISC에서 생성된 다량의 활성 카스파제-8에 의해 사망이 유발되어 미토콘드리아 막횡단 전위가 손실되기 전에 카스파제-3가 직접 절단됩니다. 제2형 세포와 비교하여, 사멸 수용체 경로의 활성화만으로는 세포사멸을 유도하기에 불충분합니다. 이들 세포에서는 DISC가 거의 형성되지 않으므로 더 적은 양의 활성 카스파제-8이 이용 가능하므로 세포사멸 신호는 미토콘드리아 경로의 동시 참여에 의한 증폭이 필요합니다.
이 경로는 BH3 도메인 함유 Bcl-2 계열 구성원 Bid의 카스파제-8 매개 절단에 의해 수행됩니다. 활성 카스파제-8은 Bid를 절단하여 잘린 형태(tBid)를 생성하는데, 이는 단독으로 또는 다른 분자와 결합하여 미토콘드리아가 시토크롬 C와 같은 세포사멸 촉진 인자를 방출하도록 유도하여 세포사멸 복합체를 형성합니다(Li et al., 1998; 루오 등, 1998).

내인성 세포사멸 경로

MOMP란 무엇인가요?
MOMP는 미토콘드리아 외부막 투과화를 의미합니다. 세포사멸 과정은 Bcl-2 단백질 계열의 세포사멸 촉진 및 세포사멸 방지 구성원에 의한 MOMP 조절을 통해 매개됩니다(Green et al., 2004). MOMP는 세포가 돌이킬 수 없게 세포 사멸에 전념하게 되는 복귀 불능 지점이며(Tait et al., 2010), 세포에서 시토크롬 C, endoG, Smac/DIABLO, AIF-1 및 Omi/HtrA2와 같은 세포사멸 단백질의 방출을 유발합니다. 세포질 속으로의 막간 공간.
세포질 구획으로의 시토크롬 C 방출은 Apaf-1과의 상호작용을 유도하여 프로카스파제-9의 절단, Apaf-1/카스파제-9 아폽토솜 복합체의 형성 및 후속 효과기 카스파제의 활성화를 허용합니다(Li et al. , 1997; Zou et al., 1999). 세포의 운명은 궁극적으로 반대되는 Bcl-2 단백질의 상대적 풍부함과 활성에 의해 결정되는 것으로 생각됩니다.
Bcl-2 계열 단백질과 세포 사멸 조절
Bcl-2 계열 단백질은 세포사멸의 주요 조절자입니다. 모든 가족 구성원은 BH 1-4로 분류된 4개의 Bcl-2 상동성 도메인을 포함하는 B세포 림프종-2 단백질(Bcl-2)의 전형적인 구성원과 상동성을 공유합니다. Bcl-2 계열 단백질은 기능적으로 세포사멸을 촉진하는 구성원과 세포사멸을 방지하는 구성원으로 나눌 수 있습니다. 세포사멸 촉진 Bcl-2 단백질은 구조와 기능에 따라 BH3 단독 구성원 또는 다중 도메인 구성원으로 2개의 그룹으로 더 세분화될 수 있습니다.
Bax & Bak - MOMP 조절 단백질
Bax와 Bak는 외부 미토콘드리아 막(MOMP)에 동종이량체 또는 이형이량체 공극을 형성하고 세포질로의 세포사멸 인자 방출을 촉매함으로써 기능합니다. 최근 보고서에 따르면 Bid, Bim 및 PUMA는 Bax/Bak 이합체화의 주요 활성화 인자이며 다른 BH3 전용 단백질은 촉진 방식으로 작용합니다(Kim et al., 2006). 항세포사멸 Bcl-2 구성원은 모두 BH 도메인 1-4를 소유하고 Bcl-2A1을 제외한 모든 구성원은 막횡단 영역을 가지고 있습니다. 항아폽토시스 구성원은 Bax/Bak 이량체의 형성을 방지하는 역할을 합니다. 따라서 pro-apoptotic Bcl-2 단백질의 주요 기능은 Bax/Bak 이량체화 및 후속 MOMP 형성을 허용하는 계열의 항-apoptotic 구성원과 안정한 이종이량체를 형성하여 격리하는 것입니다.

MOMP 형성을 위한 두 가지 대조 메커니즘이 제안되었습니다. 간접 모델에서 모든 pro-apoptotic BH3-only 단백질은 anti-apoptotic 구성원과의 상호작용에 의해서만 작용합니다(Willis et al., 2005; Willis et al., 2007). 직접 모델에서 BH3 전용 단백질은 항-아폽토시스 구성원을 길항하는 감작제(Bad, Bmf, Noxa)와 Bak/Bax 이합체화를 직접적으로 촉진하는 활성화제(Bim, Puma, tBid)로 더 세분화됩니다(Galonek et al. , 2006; 형진 외, 2006).

BH3 전용 단백질
Puma & Noxa 발현 및 세포 사멸 활성화
Puma와 Noxa는 종양 억제 인자인 p53의 표적에 대한 유전자 발현 프로파일링과 Bcl-2를 미끼로 사용하는 효모 2-하이브리드 스크린으로부터 확인되었습니다[Han et al., 2001; Nakano와 Vousden, 2001; 오다 외, 2000; 유 등, 2001]. 전사 인자인 p53은 DNA 손상 후 Puma와 Noxa를 전사적으로 상향 조절하여 세포사멸을 유발합니다[Villunger et al., 2003a].
Puma와 Noxa는 항세포사멸 Bcl-2 계열 구성원인 Mcl-1, Bcl-2 및 Bcl-XL에 결합하여 억제하여 세포사멸을 일으킬 수 있습니다[Nakano and Vousden, 2001; 오다 외, 2000; 유 등, 2001]. 최근 Noxa는 자가포식 조절자인 Beclin-1로부터 Mcl-1의 발현 증가와 치환을 통해 H-Ras 매개 자가포식 세포 사멸에 연루되어 있습니다[Elgendy et al., 2010].
나쁜 매개 세포 사멸
BH3 단독 단백질인 Bad는 원래 효모 2-하이브리드 및 파지 라이브러리 스크린을 통해 Bcl-XL 상호작용자로 확인되었으며 Bcl-2 및 Bcl-XL과 선택적으로 이합체화되지만 Mcl-1은 이합체화되지 않는 것으로 밝혀졌습니다[Yang et al. al., 1995]. 생존 인자인 IL-3의 존재 하에 Bad는 Ser/Thr 키나제인 Akt에 의해 인산화되어 14-3-3 단백질에 결합하여 세포사멸 기능을 억제합니다[Datta et al., 1997; Zha et al., 1996]. 유사분열 후 뉴런에서 Cdk1에 의한 Bad의 인산화는 14-3-3 단백질로부터 Bad의 해리와 그에 따른 세포 사멸을 초래합니다[Konishi et al., 2002].
Bim 인산화 및 항세포사멸 효과
BH3 전용 단백질 Bim은 내인성 세포 사멸 경로의 중재자로 광범위하게 특성화되었습니다. UV 조사, Taxol 처리 및 혈청 성장 인자 철수와 같은 세포 스트레스에 따라 Bim은 미토콘드리아에 국한되어 Bcl-2 계열, Bcl-2, Bcl-XL 및 Mcl-1의 항 세포 사멸 구성원을 억제하고 Bak 및 MOMP 및 그에 따른 세포 사멸을 초래하는 Bax [Kutuk 및 Letai, 2010].
ERK1/2는 여러 부위에서 BimEL을 인산화하는 것으로 나타났습니다[Weston et al., 2003]. 혈청 회수 후 ERK1/2에 의한 BimEL의 인산화는 20S 프로테아좀에 의한 분해를 초래합니다[Wiggins et al., 2011]. BimEL은 최대 6개의 서로 다른 잔기에서 ERK1/2에 의해 인산화되며, 그 중 3개는 BimEL에서만 발현되는 엑손인 엑손 3 내에 있습니다. ERK1/2에 의한 BimEL의 인산화에는 엑손 3 내에 DEF 도메인(ERK, FXFP의 도킹 사이트)이 필요합니다.

PD-1과 세포사멸

프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)은 T 세포 표면에서 발견될 수 있으며 T 세포 활성화를 줄여 면역 반응을 조절하는 데 필수적인 역할을 합니다. PD-L1 또는 PD-L2에 결합함으로써 표적 T 세포 내에서 세포 사멸(프로그램화된 세포 사멸로 알려진 현상)을 유발합니다.
PD-1 매개 세포사멸은 신체의 면역체계가 잠재적으로 위험한 활성화된 T 세포를 제거할 수 있는 과정입니다. 항원에 노출되면 T 세포는 PD-1 발현을 켜고 항원 제시 세포(APC)에 존재하는 PD-L1 또는 PD-L2 또는 유기체 내에서 발견되는 다른 세포 유형과 상호작용합니다. 이러한 결과적인 상호 작용은 T 세포의 프로그램된 사멸을 시작하여 부당한 전신 염증 반응이 발생하는 것을 방지합니다.
암세포는 PD-1/PD-L1 경로를 사용하여 면역 반응에 의한 감지를 피하고 방해하여 종양이 자유롭게 성장할 수 있도록 합니다. 높은 수준의 PD-L1을 표시함으로써 악성 세포는 T 세포 활동을 억제하고 종양 공격을 막을 수 있습니다. 이러한 전략에 대응하기 위해 과학자들은 두 단백질을 모두 표적으로 삼는 면역요법 약물을 발명했으며, 다양한 암에 대한 그 결과는 지금까지 믿을 수 없을 정도로 유망했습니다!
그럼에도 불구하고 PD-1/PD-L1 신호 전달을 차단하면 자가면역 질환 및 조직 손상과 같은 바람직하지 않은 면역 반응이 발생할 수 있습니다. 따라서 암 환자를 치료할 때 PD-1/PD-L1 차단제 적용의 이점과 위험을 적절하게 평가하는 것이 중요합니다.
요약하자면, PD-1은 T 세포 세포사멸과 면역 체계를 모두 조절하는 데 필수적인 부분입니다. PD-1, PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용은 암뿐만 아니라 자가면역 질환 치료에도 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 어떠한 해로움이나 부작용도 일으키지 않고 이 경로를 표적으로 하는 효율적인 치료법을 만들기 위해 PD-1이 어떻게 세포사멸을 유도하는지에 대한 이해를 넓히기 위한 추가 연구가 수행되어야 합니다.

카스파제 세포사멸 경로

카스파제는 기질 특이성이나 프로도메인의 길이에 따라 3개의 다른 그룹으로 분류될 수 있습니다(Grutter, 2000; Thornberry and Lazebnik, 1998). 그룹 I 카스파제는 주로 염증의 매개체로 기능하며 카스파제 -1, -4, -5, -11 및 -14를 포함합니다. 이들은 전염증성 사이토카인의 활성화 및 처리에 관여하며 세포사멸에 주요 역할을 하지 않는 것으로 보입니다. 그룹 I 카스파제는 티로신이나 트립토판과 같은 P4 위치의 부피가 큰 소수성 잔기를 선호합니다. (니콜슨, 1999; Thornberry 등, 1997).
카스파제 3/7 세포 사멸 신호
카스파제 3과 7은 함께 작용하여 세포 사멸을 시작하는 두 가지 핵심 세포사멸 효소입니다. 카스파제 3은 세포 사멸을 초래하는 단백질을 절단하는 역할을 하는 반면, 카스파제 7은 카스파제 3을 활성화합니다. 이 두 효소는 모두 세포사멸 촉진 신호에 의해 활성화되며, 이는 DNA 손상, 산화 스트레스, 세포 사멸 호르몬. 일단 활성화되면 카스파제 3과 7은 함께 작용하여 다양한 세포 단백질을 절단하여 궁극적으로 세포 사멸을 초래합니다.
카스파제 3/7 매개 세포사멸은 조직 항상성을 유지하고 암 발병을 예방하는 데 도움이 되는 중요한 과정입니다. 세포사멸은 DNA 손상, 산화 스트레스, 세포사멸 호르몬 등 다양한 자극에 반응하여 발생하는 프로그램된 세포 사멸의 한 유형입니다. 카스파제 3과 7은 세포사멸을 시작하기 위해 함께 작용하는 두 가지 주요 효소입니다. 카스파제 3은 세포 사멸을 초래하는 단백질을 절단하는 반면, 카스파제 7은 카스파제 3를 활성화합니다.
세포사멸은 조직의 항상성을 유지하고 암 발병을 예방하는 데 도움이 되는 중요한 과정입니다. 카스파제 매개 세포사멸은 DNA 손상, 산화 스트레스 및 세포사멸 호르몬을 포함한 다양한 자극에 반응하여 발생하는 프로그램된 세포 사멸의 한 유형입니다.
카스파제 8 활성화, 절단 부위 및 경로
카스파제 8은 세포사멸의 중요한 조절인자이며, 그 활성화는 세포사멸의 시작에 필수적입니다. 세포사멸이 촉발되면 카스파제 8은 세포 사멸을 초래하는 하류 단백질을 절단하고 활성화합니다. 카스파제 8 절단 부위는 DEVD 모티프 내에 있는 아미노산 Asp315에 위치합니다.
이 절단 부위는 카스파제 8의 활성화와 그에 따른 세포사멸에 필수적입니다. 카스파제 8 신호전달은 카스파제 3, 6, 7을 포함한 여러 하류 세포사멸 단백질의 활성화를 유도합니다. 그런 다음 이 단백질은 DNA 단편화 및 세포 수축을 유발하여 세포 사멸을 실행합니다.
카스파제 9 활성화, 절단 부위 및 경로
카스파제 9는 세포사멸 경로에서 중요한 개시자 카스파제입니다. 이는 특정 부위에서 단백질 분해 절단에 의해 활성화되어 활성 촉매 도메인이 방출됩니다. 이는 세포사멸 개시의 핵심 복합체인 세포사멸체(apoptosome)의 형성으로 이어집니다.
카스파제 9는 크고 작은 하위단위 사이의 링커 영역에 위치한 Asp-315 및 Asp-330에서 단백질 분해 절단에 의해 활성화됩니다. 이로 인해 활성 촉매 도메인이 방출되고, 이어서 아폽토솜이 형성됩니다. 아폽토솜(apoptosome)은 아폽토시스가 시작되는 핵심 복합체로 카스파제 9, 카스파제 3, 시토크롬 c와 같은 아폽토시스 촉진 단백질로 구성됩니다.
카스파제 9가 Asp-315에서 절단되면 카스파제 3에 결합하여 절단할 수 있는 활성 사량체가 형성됩니다. 이는 카스파제 3의 활성화를 가져오고, 이는 이후 다수의 단백질 분해 절단으로 이어집니다. 세포사멸에 관여하는 주요 단백질.
IAPS의 세포사멸 조절
IAP는 직접적인 카스파제 억제를 통해 세포사멸을 조절합니다(Deveraux and Reed, 1999; Deveraux et al., 1998; Riedl et al., 2001; Shiozaki et al., 2003). 흥미롭게도 IAP는 다기능인 것으로 보이며 세포사멸 조절에 관여할 뿐만 아니라 수용체 매개 신호전달, 세포 주기 및 유비퀴틴화에도 관여합니다(Birkey Reffey et al., 2001; Hofer-Warbinek et al., 2000; Huang et al., 2000; Lu et al., 2007; Sanna et al., 2002;
14th Aug 2024 Sana Riaz

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