Inflammatory Cytokines의 기능 및 분비

Cytokine(사이토카인)은 면역 시스템에서 사용되는 주요 의사소통 메커니즘으로, 세포에 의해 방출되는 작은 분비 단백질입니다. 또한 이는 세포들 사이의 상호작용에 특정한 영향을 미칩니다. Cytokine은 그 종류에 따라 숙주에게 전염증(pro-inflammatory) 또는 항염증(anti-inflammatory) 효과를 나타낼 수 있습니다.

Cytokine은 세포 표면의 수용체(receptor)와 상호작용하여 수용체를 활성화시키고 특정기능을 수행할 수 있게 합니다. Cytokine은 세포 기반(cell-based) 과 체액(humoural)사이의 균형적인 반응을 조절하기 때문에 면역 체계에서 특히 중요합니다. 또, Cytokine은 특정 세포 집단의 성숙, 성장 및 활동을 조절합니다. 이와 함께, 다른 cytokine의 작용을 강화하거나 억제하는 능력을 가지고 있습니다. Cytokine은 생산, 활성화, 다른 cytokine의 감염 부위로의 이동을 자극하는 특정 신호를 증가시키거나 감소시킴으로써 이러한 작용을 할 수 있습니다.

Cytokine은 macrophage(대식세포), B cells, T cells과 같은 면역세포를 포함한 다양한 종류의 세포에 의해 생성될 수 있습니다. Cytokine을 생성하는 T cell에는 Th1, Th2, Th17 및 regulatory T 세포(Treg)를 포함하는 T helper cell(CD4+)이 포함됩니다. 또한, cytotoxic T cell은 다양한 cytokine을 생성합니다. Pro-inflammatory cytokine과 anti-inflammatory cytokine의 생성에 관여하는 다른 세포로는 mast cell, endothelial cell(내피세포), fibroblast(섬유아세포) 및 다양한 stromal cell(장기의 결합조직 세포)가 있습니다. 특정 cytokine은 하나 이상의 세포 유형에 의해 생성될 수 있습니다.

Cytokine과 chemokine은 둘 다 cytokine으로, 면역계에서 중요한 역할을 하는 신호를 전달하는 분자입니다. 하지만, 그 둘 사이에는 몇 가지 중요한 차이점이 있습니다.

우선, cytokine은 T cell, B cell, macrophage 등을 포함한 다양한 세포에 의해 생성됩니다. 반면에 chemokine은 대부분 neutrophil(호중구)라고 알려진 백혈구에 의해 생성됩니다.

또한, cytokine은 일반적으로 dimer (이량체) 또는 oligomer(저중합체)로 존재하는 반면, chemokine은 monomer(단량체)입니다. 이러한 구조의 차이는 cytokine 종류별로 다른 기능으로 연결됩니다. Cytokine은 일반적으로 세포 증식과 분화의 성장인자 또는 조절인자로 작용하는 반면, chemokine은 일반적으로 화학유인물질로 작용하여 세포의 이동을 돕습니다.

마지막으로, cytokine은 종종 기능에 따라 이름이 붙여지는 반면, chemokine은 일반적으로 구조에 따라 이름이 붙여집니다. 예를 들어, IL-1은 염증을 조절하는 cytokine이고, CXCL8은 neutrophils를 감염 부위로 끌어당기는 chemokine입니다.

Cytokine은 기원된 세포나 작용 메커니즘에 따라 분류되며, 몸 전체에서 생산됩니다. Cytokine은 포괄적 용어이며, 이러한 분비된 분자들은 effector(반응기)의 기능, 분비된 세포 또는 작용 대상에 따라 다른 이름이 부여됩니다. 예를 들어, lymphocyte(림프구)에 의해 생성되고 그 상호작용에 관여하는 cytokine은 lymphokine 또는 interleukins(ILs, 인터류킨)이라고 불립니다. 또한 macrophage(대식세포)와 monocyte(단핵구)에 의해 생성되는 cytokine은 monokine(모노카인)이라고 불립니다.

Proinflammatory cytokine(전염증성 사이토카인)은 염증에 중요한 역할을 하는 분자의 한 종류입니다. 이 분자들은 B cell과 T cell 모두에 의해 생성되며, 염증 반응을 조절하는데 도움을 줍니다. Proinflammatory cytokine은 두 그룹으로 나눌 수 있습니다: 면역 세포에 의해 분비되는 그룹과 염증에 반응하여 다른 세포들에 의해 생산되는 그룹입니다. 가장 잘 알려진 proinflammatory cytokine은 interleukin-1(IL-1), interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-alpha(TNF-alpha)를 포함합니다. 이러한 cytokine은 염증 발생에 중요한 역할을 하며, 광범위한 염증성 질환에 관여하고 있습니다.Text

Proinflammatory cytokine은 암의 발생에도 관여합니다. IL-1과 TNF-alpha 같은 일부 proinflammatory cytokine은 암세포의 성장을 촉진할 수 있습니다. IL-6와 IL-10과 같은 다른 proinflammatory cytokine은 암과 싸우는 면역계의 능력을 억제할 수 있습니다. 암세포는 종종 proinflammatory cytokine을 이용하여 암세포의 성장과 확산을 돕습니다.Text

Proinflammatory cytokine은 자가면역질환의 발달에도 중요합니다. 자가면역질환은 인체의 면역체계가 건강한 조직을 공격할 때 발생합니다. Proinflammatory cytokine은 염증을 촉진함으로써 이러한 질병의 발달에 중요한 역할을 합니다. 류마티스 관절염과 크론병 등 많은 자가면역질환은 만성 염증이 특징입니다. Proinflammatory cytokine은 또한 알레르기와 천식의 발생에 관여합니다. 알레르기와 천식은 둘 다 기도에 염증이 있는 것이 특징입니다. Proinflammatory cytokine은 염증을 촉진함으로써 이러한 질환의 발달에 중요한 역할을 합니다.

Chemokine은 세포를 감염 부위로 끌어당기는 기능을 가지고 있는 cytokine의 일종입니다. 크기는 8~10 kDa 정도로 매우 작습니다. 그들의 이름은 그들이 가지고 있는 각각의기능을 나타냅니다. ‘chemo’는 그들이 한 영역에서 다른 영역으로 세포의 이동을 촉진하기 위해 화학자극(chemical stimuli)에 반응하는 움직임 또는 chemotaxis를 이용한다는 사실과 관련이 있습니다. 반면에 ‘-kines’는 chemokine이 cytokine의 일종이라는 사실과 관련이 있습니다.

Chemokine은 면역반응의 중요한 매개체이며 다양한 염증성 질환에 관여합니다. Chemokine은 leukocytes(백혈구), endothelial cells, fibrolasts, epithelial cells(상피세포)를 포함한 다양한 세포에 의해 생성됩니다. 이들은 leukocyte 표면의 chemokine receptor에 결합하고 감염 부위로 이동하도록 자극합니다. Chemokine은 구조에 따라 CXC, CC, CX3C, XC의 4개 family로 분류됩니다. 각 과는 아미노산 서열과chemokine receptor에 대한 결합 친화성이 다른 여러 하위 유형을 가지고 있습니다. 가장 잘 연구된 chemokine은 inlerleukin-8(IL-8)으로, CXC family에 속합니다.

leukocyte의chemoattractant(화학유인물질)로 작용하여 면역반응에 중요한 역할을 합니다. 이들은 백혈구 표면의 chemokine 수용체에 결합하여 감염 부위로 이동하도록 자극하는 작은 단백질입니다. Chemokine은 구조에 따라 CXC, CC, CX3C, XC의 4개 family로 분류됩니다. 각 과는 아미노산 서열과chemokine receptor에 대한 결합 친화성이 다른 여러 하위 유형을 가지고 있습니다. 가장 잘 연구된 chemokine은 inlerleukin-8(IL-8)으로, CXC family에 속합니다.

Chemokine은 1차 cytokine생성의 결과로 만들어지는 2차 proinflammatory 신호 전달 단백질로, 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. 그것들은 또한 면역 체계가 최적의 상태로 기능하도록 하기 위해 세포의 움직임을 조절하는 항상성을 유지하는 기능을 합니다. Chemokine은 활성화되기 위해 수용체에 결합해야 합니다. Chemokine receptor는 주로 백혈구(lymphocyte)의 표면에 존재합니다.

Chemokine은 구조가 다양하지만 모두 유사한structural homology(구조적 상동성)을 공유합니다. 대부분의 chemokine은 4개의 cysteine 아미노산을 공유하며, 그 중 2개는 모든 chemokine을 4가지 유형으로 분류하는 데 사용됩니다. 특히 chemokine의 N-terminal region에 가까운 두 개의 아미노산은 CC, CXC, C, CX3C 유형으로 분류하는데 사용됩니다. X는 아미노산을 나타내며, chemokine의 종류에 따라 달라집니다. CC chemokine은 두개의 cysteine이 나란히 붙어 있습니다. 예를 들어, CCL2는 2개의 cysteine이 나란히 있고, 2개의 leucine을 carboxyl terminus에 포함하고 있습니다. CXC chemokine은 두 cysteine 사이에 하나의 아미노산을 가지고 있습니다(예: CXCL1). Chemokine은 4개가 아닌 2개의 cysteine을 가지고 있으며, 그 중 하나는 N-terminus(N-말단)에 있고, CX3C chemokine은 2개의 cysteine 사이에 3개의 아미노산을 가지고 있습니다.Text

Cytokine release syndrome(CRS, 사이토카인 방출 증후군) 또는 cytokine storm(사이토카인 폭풍)은 pro-inflammatory cytokine이 다량으로, 조절이 되지 않는 상태로 방출되는 것이 특징인 전신성 염증 반응입니다.

항상성 조건에서, cytokine은 병원균에 대한 면역계의 방어를 조정하는데 도움을 줍니다. 그러나 다량의 cytokine은 면역세포의 대량 모집을 촉발하며 이에 영향을 받는 국소 장기의 기능 저하와 함께 광범위한 염증을 일으킬 수 있습니다.

특정 유형의 면역 요법은 CRS를 유발할 수 있으며, 단일 클론 항체와 CAR-T cell이 증후군을 유발하는 가장 일반적인 치료법입니다. 면역 요법의 영향을 받는 면역 세포는 물론 치료목적의 세포(therapeutic cell) 자체도 cytokine의 빠른 유출에 기여합니다. CRS의 표지와 증상은 아래에서 자세히 논의될 것입니다. 비록 대부분의 환자들이 가벼운 반응만을 경험하지만, NCI(미국국립암연구소)와 다른 기관들은 치명적인 상태가 될 수도 있다고 말하고 있습니다.

CRS 환자 및 murine(쥐과 동물) 연구에서, 증가된 IL-6의 수치가 보고되었습니다. IL-6는 수용성 수용체를 통한 'trans' 신호 전달과 'classic' membrane-bound receptor(막 결합 수용체)의 상호 작용이라는 두 가지 다른 방식을 통해 신호를 전달한다는 것이 특이적입니다. 두가지 모두 궁극적으로 신호 전달을 위해 membrane-bound gp130 receptor subunit을 이용합니다. IL-6가 soluble receptor(수용성 수용체)에 결합된 후, membrane-bound IL-6 receptor를 발현하지 않는 세포 유형에 존재하는 gp130에 결합할 수 있습니다. 따라서, 그것은 광범위한 세포에서 신호 전달을 유도하고 초기화 시킬 수 있습니다. 이러한 특징이IL-6가 CRS의 보편적인 mediator로 만드는 요소 중 하나입니다.

IL-6은 cytokine release syndrome의 가장 흔한 증상 중 일부에 기여하는 것으로 여겨집니다. Soluble receptor 'trans' 신호 전달이 이 반응의 핵심입니다. Ccomplement activation(보체 활성화), vascular leakage(혈관 누출) 및disseminated intravascular coagulation(산재성 혈관 내 응고)와 같은 심각한 CRS의 특징은 soluble receptor/IL-6 신호 전달 경로에 의해 매개되는 것으로 생각됩니다. 또한 trans 신호전달은 TNF receptor와 IL-1 receptor의 농도가 높을 때 TNF 및 IL-1 활성을 증가시킴으로써, 표적 세포에 대한 IL-6의 영향을 강화할 수 있습니다.

IFNγ은 발열, 두통, 현기증, 피로감 등 독감과 비슷한 증상을 일으킬 수 있습니다. 또한 machrophage를 포함한 다른 면역세포의 활성화를 유도할 수 있습니다. 이 세포들은 일단 활성화되면, IL-6, TNFα, IL-10을 포함한 많은 다른 cytokine을 생산할 수 있습니다. 결과적으로 TNFα는 추가적인 독감과 같은 증상(flu-like symptoms; 열, 피로 등)를 생성하고 혈관 누출, 급성 단백질 생성 및 폐 손상을 야기할 수 있습니다.

새로 밝혀진 심각한 CRS의 지표로 내피세포 활성화의 징후인 Ang-2와 von Willebrand factor가 있습니다. 이 지표들은 종종 CRS 환자에게서 상승하는 것으로 밝혀졌습니다. 내피 활성화는 이 세포들이 CRS의 질병 과정에 타겟으로 작용할 뿐 아니라 염증 반응을 유발하는 인자로써 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다. 이 세포들은 저혈압과 혈관 누출과 같은 심각한 경우에 나타나는 증상에 기여하는 혈관 기능 장애(vascular dysfunction)를 매개합니다. 내피 세포는 또한 심각한 cytokine storm에서 IL-6의 또 다른 공급원으로 여겨지고 있습니다.

CRS는 일반적으로 열과 독감과 같은 증상으로 시작되지만 빠르게 악화될 수 있습니다. 증상이 나타난 환자들은 일반적으로 2주안에 회복합니다. 대부분의 환자들은 CRS가 치료된 후 후유증이나 장기적인 영향은 받지 않습니다.

CRS의 일반적인 증상은 아래에 설명되어 있습니다. 그러나, CRS는 여러 가지 증상이 다양한 수준의 심각도로 나타날 수 있는 수 있는 heterogeneous condition(이질적인 상태)를 보인다는 점에 유의해야 합니다

Th1 세포는 세포 내 병원체과 싸우는 것을 돕는 CD4+ T cell의 하위유형 중 하나입니다. Th1 세포에는 cytotoxic t lymphocytes(CTLs)와 natural killer(NK) cells의 두 가지 주요 하위유형이 있습니다. 이러한 th1 세포는 cytokine IL-2, IFN gamma, TNF alpha를 생성하며, th1 특이 항원에 대한 세포 매개 면역의 발달에 중요한 역할을 합니다. 세포 외 병원체을 퇴치하는 데 도움을 주는 th2 세포와 달리, th1세포는 세포 내 병원체을 퇴치하는데 국한하여 도움을 줍니다.Text

Cytokine IL-12는 macrophage와 DC에 의해 분비되어 th1 세포를 활성화시킵니다. 또한 IL-12는NK 세포(th1세포의 분화와 증식을 자극할 수 있는 cytokine을 분비)를 활성화 시키는 능력을 가지고 있습니다. TNFα는 th1 특이적 병원체에 의해 감염될 때 방출되며, th1 세포와 NK 세포를 활성화시켜 세포독성이나 증식을 일으킵니다. IFNα는 macrophage와 th1 세포를 활성화시킬 뿐만 아니라, T helper type2 (Th2) 세포를 활성화시켜 성숙시키는 역할을 합니다. Th1 세포가 활성화될 때 방출되는 또 다른 cytokine으로 IL-18이 있습니다. 이 cytokine은 DC에 의한 항원 제시(antigen presentation)가 없을 때 th1세포를 활성화시킬 수 있지만, th2 cytokine IL-4 또는 IL-10이 존재할 경우 더 강력한 th1 cytokine 반응을 유도합니다.

Interleukin-6(IL-6)은 1980년대에 발견된 21 kDa 당단백질입니다. IL-6은 원래 B세포 자극 인자 2(B cell stimulatory factor 2)로 명명되었고, interferon(IFN) family의 일원으로 생각되었습니다. 그러나 IL-6의 클로닝을 통해 IL-6가 IFN 유도 능력을 가지고 있지 않다는 것이 발견되었고, 대신 세포 성장과 강력한 pro-inflammatory 반응을 포함한 많은 다양한 기능을 가지고 있는 것으로 확인되었습니다(Hirano et al, 1988). IL-6는 주로 macrophage, dendritic cells, B cells와 같은 APCs(antigen presenting cells; 항원제시세포)에 의해 발현되지만, CD4+T cell에 의해서도 분비됩니다(Dienz et al, 2009; Hirano, 1998).

IL-6 또는 IL-6R 의 과도한 수치가 병의 발생과 관련이 있으므로, IL-6R을 차단했을 때 특정 염증성 질환과 암에서 가능성 있는 결과가 보고되었습니다 (Allocca et al, 2013; Coward et al, 2011). IL-6 신호 전달 분자를 대상으로 하는 것이 치료 전략으로 탐구되고 있습니다(Aparicio-Siegmund et al, 2014). STAT3 억제제는 현재 다양한 암을 치료하기 위한 임상시험에서 시험되고 있으며, 여기서 STAT3의 anti-apoptotic(세포자멸사)를 억제하는 역할이 연구대상입니다 (Page et al, 2011).

JAK/STAT 경로에 의해 유도되는 강력한 염증 반응을 억제하기 위한 노력으로, JAK1과 JAK2의 활동을 억제하기 위한 여러 시도가 있었습니다(Leonard and O'Shea, 1998). 특히 IL-6R을 타겟으로 하는 tocilizumab라는 항체가 염증성 질환치료에 더 유익할 수 있다는 점이 보고되었습니다(Garbers et al, 2015). 또한 IL-6을 표적으로 하는 또 다른 monoclonal antibody인 Siltuximab은 전립선암과 다발성 골수종을 치료하는 임상 시험에서 긍정적인 결과를 보였습니다(Dorff et al, 2010; Rossi et al, 2010).

Cytokine IL-1은 처음 확인된 이후 많은 연구의 대상이 되어 왔습니다. 이 proinflammatory cytokine은 auto-inflammatory disorders(자가 염증성 질환) 병의 발생을 유도하는 동시에, 침입 병원체에 대한 방어역할을 함으로써 질병에서 양분된 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다[1]. IL-1은 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함한 수많은 염증성 질환의 발생에 관여합니다. 이로 인해 IL-1의 신호 전달 메커니즘이 많은 관심의 대상이 되었습니다. 마찬가지로, cytokine의 IL-1 family와 IL-1 receptor(IL-1R) family의 새로운 구성원들 또한 질병에 대한 숙주 반응에 어떤 역할을 하는지 확인하기 위해서 집중적인 연구의 초점이 되고 있습니다. 이제 이러한 cytokine과 수용체에 대해 좀 더 자세히 논할 것이며, 특히 IL-33/ST2 및 IL-36/IL-36R 경로에 초점을 맞출 것입니다.

IL-1R/toll-like receptor(TLR) superfamily는 2개의 서브그룹으로 구성됩니다: IL-1R family는 세개의 extracellular immunoglobulin domains(Ig)를 가지며, Toll-like receptor 서브그룹은 extracellular leucine-rich repeats를 가집니다. 모든 family members은 adaptor proteins의 결합에 필요한 유사한 intracellular Toll-IL1R(TIR) domain을 공유합니다. IL-1 family는 N-terminal domain의 길이에 따라 3개의 subfamily로 나누어 집니다(표 1). IL-1 subfamily는 IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-33으로 구성되어 있습니다. IL-18 subfamily는 IL-18, IL-37로 구성되어 있으며, 마지막으로 IL-36 subfamily는 IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RN, IL-38을 포함하고 있습니다.

• HIF-1 alpha ELISA Kit
• Aflatoxin M1 ELISA Kit
• Catalase ELISA Kit
• GDNF ELISA Kit
• Insulin ELISA Kit
• Human Leptin ELISA Kit
• Human TAC1/Substance P ELISA Kit
• Human IGFBP3 ELISA Kit
• Human HMGB1 ELISA Kit
• Mouse ALT ELISA Kit
• Mouse HGF ELISA Kit
• Mouse IL-18 ELISA Kit
• Human P1NP ELISA Kit
• Rat Estradiol ELISA Kit
• Rat TGF beta ELISA Kit
• Human BDNF ELISA Kit
• Human IL-10 ELISA Kit
• Human IL-6 ELISA Kit

Type-1 cytokine은 Th1 CD4+T cell에 의해 생성되는 cytokine으로, IL-2, IFN-gamma, IL-12 및 TNF-beta를 포함합니다. Type-2 cytokine은 Th2 CD4+T cell에 의해 생성된 cytokine으로, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13을 포함합니다.

Cytokine은 또한 2차 및 3차 구조에 따라 family 그룹으로 나눌 수 있습니다. 예를 들어, cytokine IL-6, IL-11, CNTF, LIF, OSM(Oncostatin-M), Epo(Erythropoietin), G-CSF, Growth Hormone(GH), Prolactin(PRL), IL-10, IFN-alpha, IFN-beta 모두 long chain 4 helix bundles을 형성합니다.

반면, cytokine 중에서 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, GM-CSF, M-CSF, SCF, IFN-gamma는 모두 위에서 언급한 cytokine과 다른 구조를 나타냅니다.

Type I cytokine receptors는 extracellular n-termianl domain에서 모티브를 보존하지만, protein tyrosine kinase 활성을 내재하고 있지는 않습니다. 이 family은 IL-2 (beta subunit), IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, GM-CSF, G-CSF, Epo, LIF, CNTF 수용체를 포함합니다. Type I cytokine receptor family는 세 가지 다른 유형의 receptor signalling components 중 하나와 복합체를 형성하는 능력에 따라 세 그룹으로 세분됩니다. 여기에는 gp130, common beta, IL-2 receptor의 gamma chain로도 알려진 common gamma이 포함됩니다.

Type II cytokine receptors는 multimeric(다량체) receptor로, heterologous subunits로 구성됩니다. Type II cytokine receptors는 주로 interferons에 의해 사용됩니다. 이 family는 cytokine, IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma, IL-10 및 IL-22 receptor를 포함합니다. Type II cytokine receptors의 extracellular domain은 ligand-binding domain과 유사한 구조를 가집니다. 다양한 receptor subgroup 중, 신호전달 cascade안에서 세포내 단백질 JAK 및 STAT 단백질의 결합 부위로 기능하는 것으로 알려진 몇가지 보존된 intracellular sequence motifs가 존재합니다.

• Anti-alpha smooth muscle actin Antibody
• Anti-Flag Antibody
• Anti-GFP Antibody
• Anti-Beta Actin Antibody
• Anti-PDL1 Antibody
• Anti-p16 Antibody
• Anti-GFAP Antibody
• Anti-Caspase 3 Antibody
• Anti-Neun Antibody
• Anti-p53 Antibody
• Anti-NLRP3 Antibody
• Anti-EpCAM Antibody
• Anti-Ki67 Antibody
• Anti-Beta Tubulin Antibody
• Anti-Vimentin Antibody
• Anti-Lamin B1 Antibody
• Anti-Caspase 8 Antibody
• Anti-Insulin Antibody

Cytokine은 세포의 필수적인 제어기구로, 세포의 성장, 이동, 발달, 분화를 조절합니다. 속하는 family, 생물학적 구조와 기능에 따라 그들의 영향은 억제되거나 강화될 수 있습니다. Cytokine은 종양 세포와 같은 전염성 물질에 직접적으로 또는 세포독성 잠재력을 가진 세포를 활성화시킴으로써 세포독성 효과를 발휘할 수 있습니다. 주어진 cytokine은 여러가지 다양한 생물학적 효과를 가질 수 있지만, 서로 다른 family으로부터 유래한 두 개의 다른 cytokine은 유사하거나 동일한 활성을 가질 수 있습니다. Cytokine은 조직 손상 복구, 종양 세포 발달 및 진행, 세포 복제 및 세포 사멸(apoptosis: programmed cell death)의 제어, 다양한 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 합니다.

전염증성 반응의 촉진을 포함한 세포 및 전신 활동에 관여하는 cytokine의 예로는 IL-1 beta, IL-18, IL-33 및 IL-17이 있습니다. 선천성 면역의 조정에 관여하는 것으로는 Type I IFN, TNF-α, IL-17이 있습니다. Lymphocyte의 성장 활성화 및 분화의 조절에 관여하는 cytokine은 IL-2, IL-4, IL-5, IL-12 및 IL-5를 포함합니다. 혈액과 혈장의 세포 구성 요소를 생산하는 조혈 작용(haematopoiesis)의 촉진에 관여하는 cytokine에는 IL-3, IL-5, IL-7, GM-CSF이 있습니다.

다양한 cytokine이 존재하지만, 숙주에서 대부분의 생리적 작용을 수행하는 특정 그룹이 존재합니다. 이러한 예로는 interleukins, interferons, tumor necrosis factor(종양괴사인자), chemokines 등이 있습니다.

Interleukin은 면역세포의 활성화와 분화에 역할을 하는 당단백질입니다. 그들은 lymphocytes, monocytes 및 신체의 다양한 세포들에 의해 생성됩니다. 이들은 세포의 증식, 성숙, 이동뿐만 아니라 전염증 및 항염증 활동에도 관여합니다. Interleukin은 유전자의 활성화와 억제에 영향을 미치는 다양한 상향조절 및 하향조절 메커니즘을 촉진합니다. 또한 interleukin은 family 내 다른 interleukin의 합성 및 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

Interleukin은 다양한 크기의 단백질로 구성된 슈퍼 패밀리에 속합니다. 현재 IL-1부터 IL-43까지43종 이상이 확인되었습니다. Interleukin 슈퍼패밀리 내에서, cytokine의 기능은 구조, 생물학적 활성 및 결합하는 수용체에 따라 다르게 나타납니다.

Interferon family는 몸 전체에 널리 발현되는 다양한 cytokine으로 구성됩니다. 다른 cytokine과 마찬가지로, interferon도 박테리아나 바이러스와 같은 침입한 유기체에 반응하여 숙주의 면역 체계 세포에 의해 방출됩니다. Interferon은 바이러스에 감염된 세포(Type I IFNs), T cells, Natural killer cells(NK cells), macrophage를 포함한 다양한 세포에 의해 발현됩니다. Interferon은 감염으로부터 세포를 보호하는 effector molecule의 모집에 도움을 줍니다. 예를 들어, interferon은 NK cell와 macrophage의 활성화와 생성을 자극하기 때문에, 바이러스 및 감염된 세포의 파괴에 기여합니다. 지금까지 3가지 종류의 interferon이 확인되었으며, 여기에는 Type I interferons, Type II interferons, Type III interferons이 포함됩니다.

Type I interferon은 크게 IFN-α와 IFN- β로 나뉘어 집니다. IFN-κ, IFN-ω, IFN-δ를 포함하는 type I IFN family의 추가적인 구성원들이 있지만, 이러한 구성원들은 아직 특징이 잘 분석되지 않았습니다. IFN-β는 한 종류만 존재하지만, IFN-α 는IFN-α1, IFN-α2, IFN-α3, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α6을 포함하는 서브타입으로 세분화됩니다.

Type I IFN (IFN-α, IFN-β)의 주요 기능은 바이러스 감염 세포에서 복제에 필요한 viral mRNA를 파괴, 바이러스 감염으로부터 보호하는 것입니다. Type I IFNs은 또한 바이러스 단백질의 translation을 억제하여 바이러스 자손의 생성을 막습니다. 또한 Type I IFN은 NK cell의 수용체에 대한 리간드(ligand) 증가를 촉진하여, 그 세포가 감염된 세포를 공격하고 용해하도록 자극합니다. Type I IFN은 또한 NK cell와 macrophage에 의해 감염된 세포를 파괴하는 경로의 활성화를 자극합니다.

Type II interferon은 IFN-gamma (IFN-γ)로 알려진 단일 cytokine으로 구성됩니다. Cytokine은 주로 Th1 T cell, Natural Killer cell, CD8+ T cell(effector T cell), 일부 경우에는 dendritic cell, macrophage, B cell와 같은 antigen-presenting cell(항원 제시 세포)에 의해 생성됩니다.

Type II interferon은 강력한 항바이러스 효과가 없다는 점이 다른 interferon과는 다르지만, IFN-γ는 MHC complex를 활성화하여 바이러스 감염 세포의 장기적인 조절에 기여할 수 있습니다. 주요 기능은 cytokine이 주로 pro-inflammatory effect를 갖도록 effector cell(주효세포)를 활성화하는 것입니다. 선천성 면역에서 IFN-γ는 주로 NK cell에 의해 생성되고, 반면 획득면역에서는 주로 T cell에 의해 생성되며 IFN-γ의 증가는 cytokine IL-12와 IL-18에 의해 촉진됩니다. Cytokine IL-4와 IL-10은 IFN-γ 생성의 음성 조절에 관여합니다. IFN-γ의 다른 기능에는 이러한 세포의 phagocyte(식세포) 및 pinocyte(포음세포) 활동을 촉진하는 macrophage 활성화가 있습니다. 따라서 이것은 병원체의 파괴에 기여합니다. 또한 IFN-γ는 세포 성장을 억제하고 비자기 세포 또는 감염된 세포의 apoptosis을 촉진합니다.

Type III interferon은 IFN-λ1 (IL-28a) IFN-λ2 (IL28b), IFN-λ3 (IL-29)을 포함하는 세가지 cytokine으로 나뉘어집니다. Type III interferon은 IL-10 family의 신호전달 단백질과 구조적 상동성을 공유합니다. 그러나 Type III interferon의 활성화가 interferon regulatory factor(IRF)와 전사인자 NF-kB의 작용에 의존하기 때문에, Type III interferon과 Type I interferon의 신호경로는 유사성을 보입니다. Type III interferon은 Type I interferon과 많은 유사한 기능을 공유하지만, 주로 점막상피세포와 간세포에서 기능하며, 바이러스 감염으로부터 숙주세포를 보호하는 역할을 합니다.

종양괴사인자(Tumour Necrosis Factor: TNF)는 다양한 생리학적, 병리학적 과정에 관여하는 단백질 그룹으로 구성됩니다. TNF superfamily는 현재 40여 종으로 이루어져 있지만, TNF-α와 TNF- β가 가장 주목할 만하고 잘 연구되어 있습니다.

TNF-α는 면역과 프로그램된 세포사멸에 역할을 하는 다기능 cytokine입니다. 혈관내피세포에 의한 부착분자(adhesion molecule)의 발현과 생성을 자극, 특정 면역세포를 감염 부위로 유도하여 면역에서 큰 역할을 수행합니다. 이것은 면역세포가 혈관벽에 달라붙어 감염 부위로의 이동하는 것을 촉진하고, 침입한 병원균의 파괴를 가능하게 합니다. 또한 TNF-α는 염증 반응에 관여하는 chemokine의 생성을 자극합니다. 이는 면역세포가 감염 부위로 이동하는 것을 촉진합니다.

TNF-α는 또한 apoptosis 또는 necrosis를 통해 종양 세포의 세포예정사(programmed cell death)를 촉진합니다. 이는 cell death signalling에 관여하는 단백질의 모집을 촉진함으로써 이루어집니다. TNF-α는 다량으로 생산될 때, 심각한 감염과 같은 상태에서 혈압 또는 쇼크를 감소시키는 능력을 가지고 있습니다. 다만 이 cytokine이 고농도로 생성되면 저혈당과 혈관내 혈전증(intravacular thrombosis: 혈류에 작은 혈전이 생겨 작은 혈관이 막혀 과다출혈을 일으킬 수 있는 질환)이 발생할 수 있습니다.

TNF- β또는 Lyphotoxin-alpha는 transmembrane protein입니다. 활성 림프구에 의해 생성되며, 세포 생존, 증식, 분화 및 apoptosis의 조절에 관여합니다. TNF- β는 선천적 면역 조절에 중요한 역할을 하며, TNF-β의 생성은 종양 성장을 막고 암세포주를 파괴하기 위해 전달됩니다. 그러나 TNF-β의 발현이 조절되지 않을 경우 통제되지 않은 세포 성장과 종양의 생성을 초래할 수 있습니다. TNF-β는 다양한 면역 및 염증 반응의 강력한 조절제라는 점에서 TNF-α와 유사한 기능을 수행합니다. 또한 혈액의 응고에도 역할을 하고 있습니다.

Cytokine 신호 전달은 신체 조절의 필수적인 구성 요소입니다. 면역체계가 효과적으로 기능하기 위해서는 cytokine 신호전달이 필수적입니다. 예를 들어, macrophage와 dendritic cell는 이물질 입자를 포식하여 근처의 불활성화 백혈구에 cytokine 신호를 보냅니다. 방출된 cytokine은 lymphocyte(white blood cell)의 수용체에 결합하고, 이는 lymphocyte가 활성화되고 지정된 기능을 수행할 수 있게 만듭니다. Cytokine을 방출하는 macrophage 또는 dendritic cell의 조합과 cytokine 신호 전달을 통한 lymphocyte의 활성화는 신체에서 항상성을 조절하는데 도움을 줍니다.

Cytokine 수용체는 1개에서 3개의 chain을 포함합니다. 수용체의 ligand-binding subunit을 alpha chain이라고 합니다. 다른 신호 전달 서브유닛은 beta chain 또는 gamma chain으로 명명됩니다. Cytokine 수용체는 모두 리간드(cytokine)가 수용체에 결합된 후 tyrosine phosphorylation를 자극하는 하나 이상의 JAK와 관련이 있습니다. 이는 다시 cytokine에 의존하여 반응을 시작하는 수용체 복합체에 다양한 신호 전달 단백질(STATs)을 모집합니다.

Cytokine 활성화에 관여하는 신호 전달 경로는 크게 두 가지가 있습니다. 둘 다 인산화를 자극하는 protein kinase의 활성화로 이어지며, 이어서 신호의 2차 신호 전달 및 증폭을 자극합니다.

세포 성장과 증식을 유도하는 EGF와 같은 mitogenic cytokine에 의해 사용되는 첫 번째 경로는, 지정된 cytokine의 수용체에 떄떄로 내재할 수 있는 tyrosine kinase를 주요 신호 변환기로 가지고 있습니다.

두 번째 경로는 serine-threonin kinase를 활성화하고 세포 내부의 칼슘 수치를 높이는 작은 단백질 생성을 자극하는 phospholipase의 활성화를 포함합니다. 이 경로는 TGF-beta에 의해 사용됩니다.

이 두 주요 경로는 모두 GDP-binding protein, calcium-binding protein, phosphatase, proto-oncogene(종양 생산을 촉진하는 유전자)의 생산물과 같은 하위 신호 전달 경로의 effector molecule(주효분자, 반응기분자) 를 포함합니다. 수용체는 cytokine 계열에 따라 다를 수 있음에도 불구하고, 각각의 ligand 또는 cytokine은 유사한 신호 전달 경로를 공유할 수 있습니다.

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