염증, 암 및 자가면역 질환에서 IFN 감마의 역할

인터페론은 바이러스 및 박테리아 감염을 퇴치하는 데 중요한 면역 체계의 주요 사이토카인이며 선천성 및 적응성 면역 반응 모두에서 중요한 역할을 합니다.

주요 시사점

인터페론(IFN)은 바이러스 및 박테리아 공격에 대한 면역 반응에 중요한 사이토카인입니다.

유형 I(IFN-알파 및 IFN-베타)과 유형 II(IFN-감마)의 두 가지 주요 유형이 있으며 각각 고유한 역할과 수용체 상호 작용이 있습니다.

II형 인터페론인 IFN-감마는 주로 T 세포와 NK 세포에 의해 생성되는 선천성 및 적응성 면역에서 중추적인 역할을 합니다.

인터페론이란 무엇입니까?

인터페론(IFN)은 분비 시 바이러스 및 박테리아 공격에 대한 선천적 및 적응성 면역 반응을 중재하는 데 중심 역할을 하는 계열입니다. Isaacs와 Lindenmann은 1950년대에 인터페론이라고 부르는 분자를 처음 발견했으며, 현재는 IFN 감마라고 합니다(Isaacs and Lindenmann, 1957). 몇 가지 추가 연구에 따르면 현재 두 명의 IFN 가족 구성원이 확인되었습니다. IFNa 및 IFNb를 포함하는 I형 IFN과 IFN 감마로 구성된 II형 IFN(van de Broek et al, 1995)은 둘 다 서로 다른 생리학적 역할을 갖고 서로 다른 수용체에 결합하며 구조적 다양성을 가지고 있습니다. 그러나 Type I 및 Type II IFN은 모두 항바이러스 반응을 활성화합니다. 더욱이, Type I IFN은 주로 대식세포와 수지상 세포에 의해 세포내 및 세포외 항바이러스 센서가 활성화된 후 분비됩니다(Sadler and Williams, 2008). Type II IFN은 사이토카인 활성화, 특히 IL-12 또는 IL-18(Schroder et al, 2004)에 반응하여 T 림프구 및 자연 살해(NK) 세포에 의해 주로 분비되며, 두 IFN 하위 유형의 자극으로 인해 하류 세포질 신호 전달이 유도됩니다. 그리고 유전자 발현의 후속 상향 조절.

인터페론 감마

유형 II 인터페론인 인터페론 감마는 다른 인터페론과 비교하여 그 역할과 효과가 뚜렷합니다. 이는 주로 T 세포 및 자연 살해 세포와 같은 특정 면역 세포에 의해 생산되며 선천성 및 적응성 면역 모두의 주요 조절자입니다.

IFN 감마 기능

IFN-γ는 대식세포를 자극하여 항균 활성을 강화하고 감염된 세포의 파괴를 촉진함으로써 영향력을 행사합니다. 또한 IFN-γ는 T 세포를 다양한 유형의 병원체에 맞춰 면역 반응을 조정하는 데 중요한 특정 하위 유형(Th1 효과기 T 세포)으로 분화하는 데 기여합니다. 중요한 것은 Type I과 Type II IFN이 모두 백신 유발 반응, 특히 CD4+ T 세포(Th1) 반응의 중심 중재자인 것으로 입증되었습니다(Weir et al, 2008; Tudor et al, 2001).

IFN-γ를 포함한 인터페론의 주목할만한 특징 중 하나는 이웃 세포에서 "항바이러스 상태"를 유도하는 능력입니다. 이는 인터페론에 노출된 세포가 바이러스 복제에 대한 저항성을 높여 감염 확산을 효과적으로 제한한다는 것을 의미합니다. 이러한 항바이러스 상태는 바이러스 진입, 복제 및 조립을 억제하는 데 관여하는 다양한 유전자의 상향 조절을 통해 달성됩니다. .

그림 2 IFN - NK 세포에 의한 감마 생산은 순수 T 세포의 Th1 효과기 세포로의 분화를 촉진하는 데 도움이 됩니다.

IFN 감마 경로

IFN 감마는 IFN 감마 R1의 세포외 도메인에 결합하여 세포내 신호 전달을 유도하는 IFN 감마 R2의 결합을 유도합니다. 티로신 키나제인 야누스 키나제 1(JAK1)과 JAK2는 활성화된 IFN 감마 R2와 결합하여 막에서 인산화되어 신호 변환기와 전사 활성제 1(STAT1)의 결합을 촉진합니다. STAT1의 인산화는 STAT 결합과 전사 인자 인터페론 반응 인자 I(IFN1)의 활성화를 연결하는 핵의 짧은 DNA 요소인 감마 활성화 서열(GAS)에 대한 핵 전위 및 결합에 선행합니다(Varinou et al, 2003; Decker et al, 1997; 조혈, 염증, 세포 증식, 세포 분화 및 프로그램화된 세포 사멸과 관련된 많은 유전자를 포함하여 광범위한 유전자가 IFN 감마 의존적 방식으로 전사되는 것으로 설명되었습니다(Boehm et al, 1997). IFN 감마 경로는 JAK2와 STAT1 상호작용을 억제하는 사이토카인 신호 분자 1(SOCS1)의 억제자(Alexander et al, 1999)와 포스파타제 TCP45에 의한 STAT1의 탈인산화에 의해 음성적으로 조절됩니다(Kramer et al, 2009). . 주목할만한 대체 또는 비표준 IFN 감마 신호 전달 경로가 설명되었으며, 이는 일반적으로 TLR 신호 전달과 관련된 JAK와 MyD88 어댑터 유사 분자(Mal) 사이의 상호 작용을 암시합니다(Ní Cheallaigh et al, 2016).

IFN 감마 - 임상적 의의

IL-12/IL-23/IFN 감마 경로의 유전적 결핍은 마이코박테리아 감염에 대한 강력한 감수성을 초래합니다(Filipe-Santos et al, 2006). IFN 감마의 주요 원인은 선천성 면역 반응을 중재하는 NK, NKT 세포, 대식세포 및 수지상 세포와 적응 면역을 촉진하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포입니다.

IFN 감마 및 자가면역 질환

IFN 감마는 병원성 질환의 제거를 중재할 수 있지만, IFN 감마에 대한 만성 노출은 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염(Nielan et al, 2004) 및 전신성 홍반성 루푸스(Nielan et al, 2004)와 같은 여러 비감염성 병리 현상에 관여하는 것으로 확인되었습니다. 루 외, 2016). 자가면역 질환의 경우, IFN 감마는 TLR 작용제 및 TNFα와 같은 2차 리간드에 세포를 효과적으로 '프라이밍'하고 민감하게 만듭니다(Borges da Silva et al, 2015). 흥미롭게도 NF-KB와 IRF 경로 사이의 혼선이 보고되었으며(Iwanazsko 및 Kimmel, 2015), IFN 감마 매개 IRF1 전사가 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 반응으로 NF-kappaB의 활성화를 강화한다는 사실이 발견되었습니다(Sgarbanti et al , 2008).

면역감시 및 암에서의 IFN 감마

면역감시라는 용어는 외부 암세포를 공격하기 위해 T 세포, NK 세포, NKT 세포 및 대식세포를 포함한 여러 면역 세포를 종양으로 전위시켜 IFN 감마, TNFα와 같은 세포독성 인자의 강력한 분비를 유도하는 것을 의미합니다. , FasL 및 TNF 관련 세포사멸 유도 리간드(TRAIL)(Dunn et al, 2004). 종양 면역학은 복잡하고 지속적으로 확장되는 분야이지만, 현재 연구는 세포가 면역억제 분자를 분비하고 세포독성 T 림프구 반응을 감소시킴으로써 면역감시를 회피하는 방법을 개발했음을 보여줍니다. 암세포가 면역 반응을 회피하기 위해 사용하는 한 가지 메커니즘은 IFN 감마 발현 세포를 하향 조절하고 IFN 감마 분비를 제한하는 것입니다. IFN 감마는 세포 증식을 부정적으로 조절함으로써 종양 발달을 억제하거나(Kominsky et al, 1998), 세포사멸을 촉진함으로써(Kim et al, 2002) 종양 형성을 부정적으로 조절합니다. 더욱이, IFN 감마에 의해 유도된 IRF1 활성화는 NF-kappaB와 시너지 효과를 발휘하여 신경모세포종의 세포독성 T 세포에서 MHC-I 발현을 상향 조절하여 보호 반응을 이끌어내는 것으로 나타났습니다(Lorenzi et al, 2012). 그러나 반대로 IFN 감마는 여러 연구에서 종양 생존을 유도하는 것으로 나타났습니다. IFN 감마는 시험관 내 인간 흑색종 세포주에서 증식을 촉진하는 것으로 입증되었으며(Garbe et al 1990), IFN 감마 생산 대식세포는 흑색종 종양에서 확인되었습니다(Zaidi et al, 2011). 치료제로서 IFN 감마의 효과, 사이토카인 방출 증후군(CRS)이라고 불리는 면역요법의 잠재적으로 치명적인 부작용은 IFN 감마 및 IL-6가 항 CD3 유도 CRS로부터 마우스를 구출하는 것으로 설명되었습니다(Matthys et al, 1993). 그러나 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위해 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포를 사용한 임상 시험에서 IFN 감마 수치의 상승은 나중에 치명적인 CRS가 발생한다는 것을 나타냅니다(Teachey et al, 2016).

치료제로서의 IFN 감마

전반적으로 암 치료에서 IFNa가 어느 정도 성공을 거두었지만(Parker et al, 2016; Eto et al, 2015), IFN 감마는 면역 조절을 촉진하고 전종양 형성 및 항암 특성을 모두 촉진하는 것으로 나타났습니다. 세포 증식 및 세포 사멸 경로. 이러한 반대 반응은 신호의 강도에 따라 용량 의존적일 수 있으며 종양 미세 환경의 상호 작용 요인 범위에 따라 암 유형에 따라 달라질 수 있습니다. 그러나 IFN 감마의 치료 잠재력은 일부 암에서 가치 있는 성공을 입증할 수 있습니다. IFN-γ는 암세포에 대한 면역 반응을 강화함으로써 종양 성장을 늦추고 체크포인트 억제제와 같은 다른 치료 방식의 효과를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다.

IFN-γ를 중심으로 새로운 치료 전략을 개발하기 위한 연구가 진행 중입니다. 여기에는 전신 투여와 관련된 잠재적 부작용을 최소화하기 위한 표적 전달 방법 탐색이 포함됩니다. 나노입자와 리포솜은 IFN-γ를 영향을 받은 조직에 직접 전달하여 치료 효과를 최대화하고 표적 외 효과를 최소화하는 운반체로 연구되고 있습니다.

IFN-γ의 치료 잠재력은 유망하지만 해결해야 할 과제도 있습니다. 독감과 유사한 증상, 피로, 잠재적인 면역체계 불균형 등의 부작용은 주의 깊게 관리해야 합니다. 또한, 과도한 면역 반응을 유발하지 않고 원하는 치료 효과를 달성하려면 IFN-γ 투여의 올바른 복용량과 시기를 찾는 것이 중요합니다.

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